1,075 matches
-
PI3K precum și angiogeneza. De asemenea, se testează un nou anticorp monoclonal anti- HER-2, pertuzumab, care se leagă de domeniul extracelular al proteinei HER-2, împiedicând steric formarea heterodimerilor. Tratarea celulelor liniei BT474 cu combinația trastuzumab și pertuzumab, a dus la creșterea apoptozei și stoparea creșterii celulare (Valabrega și colab., 2007). Elucidându-se diferențele între legarea anticorpilor anti-HER-2 și a liganzilor la receptorii HER-2 s-ar putea răspunde la întrebarea : care este calea de semnalizare crucială în transducția semnalului HER-2 și astfel, s-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
deoarece asigură controlul ciclului celular și integritatea genomului. Ea se leagă la anumite secvențe ale ADN celular și reglează expresia diferitelor gene reglatoare ale creșterii celulare, interacționând cu alte proteine ca răspuns la inducerea de leziuni în ADN, activând mecanismul apoptozei, atunci când mecanismele reparării leziunilor din ADN nu sunt eficiente. Funcția specifică a proteinei P53 este controlul intrării celulei în faza S a ciclului celular. În aproape jumătate dintre tumorile umane se înregistrează mutații somatice ale genei p53. Mutațiile germinale ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din ADN induc exprimarea genei p53 și blocarea ciclului celular în G1. Dacă repararea leziunilor din ADN este eficientă, este continuat ciclul celular în S, G2 și M. Dacă leziunile nu sunt reparate, proteina P53 interferă cu factori declanșatori ai apoptozei. Celulele lezate de iradiere și care au mutații în gena p53 și deci o P53 mutantă nu pot fi blocate în G1 și pot lua calea transformării maligne. Sub acțiunea unor agenți carcinogeni inductori ai unui proces de instabilitate genomică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care au un sistem deficient de reparare a erorilor de împerechere. Rolul fundamental al proteinei P53 se manifestă în controlul „de calitate” al ADN celular înaintea intrării în diviziune: diviziunea celulară este stopată și este activată moartea celulară programată genetic (apoptoza). Ca răspuns la stimulii oncogenici, celulele sunt canalizate spre apoptoză (fig. 20.2) un mecanism de protecție a organismului față de avantajul selectiv al celulelor maligne. Interpretarea actuală a procesului transformării maligne conferă apoptozei un loc central în mecanismele de control
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
împerechere. Rolul fundamental al proteinei P53 se manifestă în controlul „de calitate” al ADN celular înaintea intrării în diviziune: diviziunea celulară este stopată și este activată moartea celulară programată genetic (apoptoza). Ca răspuns la stimulii oncogenici, celulele sunt canalizate spre apoptoză (fig. 20.2) un mecanism de protecție a organismului față de avantajul selectiv al celulelor maligne. Interpretarea actuală a procesului transformării maligne conferă apoptozei un loc central în mecanismele de control menite să preîntâmpine evoluția unei celule pe calea malignizării. În
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și este activată moartea celulară programată genetic (apoptoza). Ca răspuns la stimulii oncogenici, celulele sunt canalizate spre apoptoză (fig. 20.2) un mecanism de protecție a organismului față de avantajul selectiv al celulelor maligne. Interpretarea actuală a procesului transformării maligne conferă apoptozei un loc central în mecanismele de control menite să preîntâmpine evoluția unei celule pe calea malignizării. În absența proteinei P53 normal funcționale, celulele pierd controlul calității ADN și sunt sortite transformării maligne, deoarece nu pot activa programul genetic al morții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
loc central în mecanismele de control menite să preîntâmpine evoluția unei celule pe calea malignizării. În absența proteinei P53 normal funcționale, celulele pierd controlul calității ADN și sunt sortite transformării maligne, deoarece nu pot activa programul genetic al morții celulare - apoptoza. Gena p53 poate fi afectată de deleție, de mutație punctiformă sau de acțiunea unui inhibitor, așa cum este produsul genei mdm2 (care se leagă, de asemenea, și la proteina RB, inhibând-o) sau proteina E6 a virusului papilloma. Proteina P53 este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ciclului celular, trecând peste punctul de control din faza G1 în S, făcând posibilă parcurgerea celorlalte stadii ale ciclului celular. Dacă însă sistemele reparatoare ale leziunilor ADN sunt ineficiente și repararea leziunilor ADN întârzie, proteina normală P53 dirijează ireversibil spre apoptoză celula incapabilă să-și repare leziunile din ADN, activând genele morții celulare programate genetic, producătoare de caspaze - enzime cu acțiune hidrolitică concertantă, care asigură autoliza unei asemenea celule. Recent, a fost descoperită și o genă care dirijează sinteza unei proteine
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din ADN, activând genele morții celulare programate genetic, producătoare de caspaze - enzime cu acțiune hidrolitică concertantă, care asigură autoliza unei asemenea celule. Recent, a fost descoperită și o genă care dirijează sinteza unei proteine denumită survivin, reprezentând un inhibitor al apoptozei (IAP) și care este supraexprimată în diferite neoplazii. Potențialul noilor tehnici și metode de analiză genomică a fost decisiv pentru descifrarea proprietăților genei p53. Astfel, cu ajutorul acestora, s-a identificat mecanismul molecular din sindromul Li-Fraumeni și s-a evidențiat rolul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Ea poate acționa și ca inhibitor al replicării ADN, concluzie desprinsă din capacitatea sa de a interfera cu proteina RPA - o proteină de replicare care se leagă la ADN monocatenar, inhibând intrarea celulei în faza S și orientând-o spre apoptoză. În anul 1994, S. Friend, de la Massachusetts Central Hospital din Boston (SUA) a descoperit mutații ale genei p53 la cinci familii afectate de sindromul Li-Fraumeni, sindrom care predispune la neoplazii mamare, de suprarenale, de oase, de creier și la leucemii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celular. CDK 2 stimulează parcurgerea stadiului G1 al ciclului celular. Principala genă efectoare, activată de P53, este waf 1, care reprezintă gena codificatoare a proteinei P21. Proteina P53 este activatoare și a genei bax, care, prin produsul său accelerează desfășurarea apoptozei. În celulele transformate malign, efectul exercitat de P53 este abolit. Anularea funcției P53 pare a fi cauza rezistenței la apoptoză indusă de unii agenți chimioterapici sau radiații ionizante utilizate în terapia anticanceroasă. Implicarea proteinei P53 în asemenea procese este dovedită
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reprezintă gena codificatoare a proteinei P21. Proteina P53 este activatoare și a genei bax, care, prin produsul său accelerează desfășurarea apoptozei. În celulele transformate malign, efectul exercitat de P53 este abolit. Anularea funcției P53 pare a fi cauza rezistenței la apoptoză indusă de unii agenți chimioterapici sau radiații ionizante utilizate în terapia anticanceroasă. Implicarea proteinei P53 în asemenea procese este dovedită de creșterea notabilă a concentrației sale în celulele supuse acțiunii agenților inductori ai leziunilor ADN, așa cum sunt radiațiile. Astfel, proteina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu acumulare pe marginile laterale sau în regiunile subapicale ale anumitor celule, în special cele epiteliale. Această proteină are roluri multiple: în procesul de transducere a semnalului, în aderența intercelulară, în stabilizarea citoscheletului și în reglarea ciclului celular, precum și în apoptoză. Pe baza implicării sale în carcinoamele de colon, ereditare sau sporadice, se admite că gena apc are funcție supresoare a creșterii tumorale, dar activitatea ei biologică nu a fost demonstrată în experiențe de transfer genic. În regiunea 5q21 a fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
posibile funcții supresoare ale creșterii tumorale va continua să crească, iar izolarea și caracterizarea lor, grație introducerii tehnicilor moleculare, bazate pe tehnologia ADN recombinant, este o chestiune de timp. Recent a fost descoperită o genă capabilă să inhibe procesul de apoptoză, atunci când suferă mutație sau este supraexprimată. Gena se numește survivin. Apoptoza este o cale normală de evoluție a celulelor care nu-și pot repara leziunile din ADN și blocarea ei deturnează celula de la moartea apoptotică, dirijând-o spre „nemurire”, adică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
izolarea și caracterizarea lor, grație introducerii tehnicilor moleculare, bazate pe tehnologia ADN recombinant, este o chestiune de timp. Recent a fost descoperită o genă capabilă să inhibe procesul de apoptoză, atunci când suferă mutație sau este supraexprimată. Gena se numește survivin. Apoptoza este o cale normală de evoluție a celulelor care nu-și pot repara leziunile din ADN și blocarea ei deturnează celula de la moartea apoptotică, dirijând-o spre „nemurire”, adică imortalizare ce se poate asocia sau nu cu malignizarea. Alte gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Proteina zinc-finger exprimată în leucemia Küppellike promielocitară, desemnată PLZF, represează în mod normal expresia unei gene reporter, promotoare pentru ciclina A, pe când proteina de fuziune PLZF-RARA transactivează expresia ciclinei A, esențială pentru progresia ciclului celular și diviziune celulară. Întârzierea derulării apoptozei, respectiv a morții celulare programate genetic (MCPG) stimulează evenimentele secundare din malignizările cronice. Reglarea apoptozei pare a juca un rol cheie în efectul oncogenic al proteinelor activate sau create prin anomalii cromozomale. Gena bcl-2 a fost descrisă în asociere cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gene reporter, promotoare pentru ciclina A, pe când proteina de fuziune PLZF-RARA transactivează expresia ciclinei A, esențială pentru progresia ciclului celular și diviziune celulară. Întârzierea derulării apoptozei, respectiv a morții celulare programate genetic (MCPG) stimulează evenimentele secundare din malignizările cronice. Reglarea apoptozei pare a juca un rol cheie în efectul oncogenic al proteinelor activate sau create prin anomalii cromozomale. Gena bcl-2 a fost descrisă în asociere cu translocația cromozomală t(14;18), caracteristică în 85% dintre limfoamele foliculare. Supraproducția relativă a proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Bcl-2 nu este prin ea însăși transformatoare, dar poate acționa sinergic cu c-Myc pentru a induce creșteri clonale anormale in vitro și in vivo. Aceste date sprijină afirmația că Bcl-2 din limfoamele foliculare își exercită efectul său oncogenic prin inhibiția apoptozei, într-o populație celulară destinată să moară. Aceasta determină expansiunea secundară a celulelor care, deși pot fi nemaligne în sine, prezintă o predispoziție crescută la evenimente transformatoare ulterioare, cum ar fi, de exemplu, activarea c-myc. În consecință, sunt necesare mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
necesare mai multe semnale pentru a stimula proliferarea malignă, de exemplu, o oncoproteină și un factor de creștere/supraviețuire. Există două răspunsuri alternative la expresia oncogenică, atunci când cel de al doilea semnal este absent sau incomplet: continuarea quiescenței (silențierii) sau apoptoza, ceea ce este un indiciu că pentru inițierea proliferării celulelor pe deplin diferențiate sunt necesare cel puțin două semnale, minimalizându-se astfel posibilitatea ca supraactivarea unei singure oncogene, prin ea însăși, să poată stimula proliferarea sau expansiunea creșterii, ceea ce ar pune
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
puțin două semnale, minimalizându-se astfel posibilitatea ca supraactivarea unei singure oncogene, prin ea însăși, să poată stimula proliferarea sau expansiunea creșterii, ceea ce ar pune în pericol permanent supraviețuirea organismului și existența speciilor biologice. Proteinele himerice de tip bcr-abl inhibă apoptoza și condiționează fenotipul malign, deoarece această modalitate a supraviețuirii celulare este mediată de Bcl-2, pe o cale de semnalizare dependentă de Ras. O oncogenă funcțională bcr-abl induce proliferarea prin inhibiția căii apoptotice, mediată de c-MYC. Ca urmare, transformarea celulară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și acut, prin blocarea programului de diferențiere al celulei țintă tumorale. Un efect similar îl are proteina de fuziune PML-RARα care inhibă diferențierea și promovează supraviețuirea celulelor precursoare mieloide. În cazul translocației cu formarea proteinei de fuziune BCR-ABLp210, efectul asupra apoptozei pare a fi un eveniment timpuriu, permițând desfășurarea evenimentului oncogenic ulterior, ceea ce va bloca diferențierea pentru a dobândi un fenotip malign acut, pe deplin exprimat. Acest tip de criză blastică generală va fi definit prin diferențierea programului specific, blocat în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
denumită „gene supresor tumorale”. În inițierea și progresia cancerului există o strânsă interrelație în funcționarea celor două tipuri de gene. În acest mod, se explică fenomenul de diviziune necontrolată însoțită de stoparea procesului de control al reparării ADN și al apoptozei. In cancerogeneză genele responsabile de transformarea malignă pot fi inactivate prin mutație genică, incluzând deleția parțială sau totală a genei, sau ele își pot păstra secvența intactă, dar expresia acesteia să fie alterată într-o manieră transmisibilă în descendența celulară
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pe apariția unor alterări genetice specifice în tumori. Capitolul 29 INTERFERENȚE ONCOGENEZĂ - IMUNITATE 29.1. RĂSPUNSUL IMUN ANTITUMORAL Creșterea anormală este prevenită prin diferite mecanisme de control: mecanisme de reparare a leziunilor ADN, acțiunea genelor supresoare de tumori sau prin apoptoza celulelor care au suferit leziuni ireversibile. Dacă aceste mecanisme nu mai sunt operative, celula continuă să prolifereze. Celula malignă se află într-o interacțiune dinamică cu micromediul ce determină supraviețuirea sau moartea ei. Imunogenitatea tumorilor pentru gazdă și stimularea timpurie
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
febril în reacția inflamatorie; - TNF-alfa (cașectina) poate omorî celulele tumorale prin efecte toxice directe și, indirect, prin efect asupra vascularizației tumorii. Toxicitatea directă este mediată prin legarea TNF de receptorii celulelor tumorale ce activează o cale de semnalizare care produce apoptoza. Efectul toxic indirect se datorează inducerii trombozei vaselor sanguine urmată de necroza tumorii.TNF are efect stimulator asupra altor celule care eliberează IL; H2O2 și produșii de oxidare a glucozei au efect toxic direct asupra celulei țintă, prin perturbări membranare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de celule tumorale, stimulează răspunsul imun. Dar, chiar tumorile imunogene continuă să crească în gazdele imunocompetente, datorită eficienței scăzute a răspunsului imun antitumoral in vivo. Tumorile evită acțiunea distructivă a efectorilor imunitari sau chiar blochează realizarea răspunsului imun. Capitolul 30 APOPTOZA ÎN TUMORIGENEZĂ Termenul de apoptoză provine de la cuvântul grecesc „apoptosis”, care înseamnă „căderea frunzelor”. Apoptoza, numită și moartea celulară programată genetic, este un proces înnăscut, conservat din punct de vedere evolutiv, prin care celulele, în mod programat, își inactivează, dezasamblează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]