1,029 matches
-
codoni ai genei situați în pozițiile 175, 248, 249, 273 și 282. Consecința fenotipică a mutațiilor este inactivarea proteinei P53 care funcționează ca factor de transcriere. Proteinele P53 modificate prin mutație acționează ca inhibitori dominanți ai funcției proteinei normale P53. Inactivarea proteinei normale P53 poate avea loc și ca urmare a asocierii sale cu produșii altor protooncogene, cu proteinele virusurilor tumorale ADN: antigena mare T de SV40, proteina E1B a adenovirusului și proteina E6 a papillomavirusurilor umane. Oncogena celulară mdm-2 codifică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
P53 normală. Proteina MDM-2 codificată de oncogena mdm-2 se asociază cu P53 normală și o inhibă pe aceasta din urmă cu mare eficiență, lăsând astfel liberă derularea transformării maligne. Gena supresoare de tumori p53 devine astfel o țintă obișnuită a inactivării, atât prin mutație, la nivelul secvenței sale, cât și prin inhibiția acțiunii produsului său, proteina P53 - consecutiv asocierii sale cu produșii proteinici ai unor oncogene virale și celulare. Mutația genei p53 stă la originea celei mai comune neoplazii cerebrale - astrocitomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
regiuni ale cromozomului 9, în care sunt localizate gene pentru interferon, precum și genele supresoare ale creșterii tumorale 1 și 2, implicate, în condiții normale, în reglarea diviziunii celulare. În tumorigeneza cerebrală sunt implicate cel puțin patru evenimente moleculare și cromozomale: inactivarea genei p53, amplificarea genei pentru EGF, deleția unor anumite regiuni ale cromozomului 9 și monosomia 10. Probabilitatea apariției concertante, simultane a acestor evenimente este redusă și astfel se explică frecvența totuși scăzută a acestor neoplazii (Cooper, 1995). 20.1. ALTE
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul mutațional sinergic al celor două gene apc și ras, pentru transformarea malignă ireversibilă a celulei de colon este necesară inactivarea prin mutație a două gene supresoare de tumori: gena p53 și gena dcc. Prin mutația combinată a celor patru gene, unii dintre polipii care tapetează colonul se malignizează, declanșându-se astfel neoplazia de colon. Probabilitatea ca astfel de evenimente mutaționale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este o genă supresoare a creșterii tumorale. În unele tumori sporadice de carcinom de colon și astrocitom s-au descris mutații somatice ale genei nf1. Neurofibromatoza tip 2 are o incidență de 1 la 40 000 și este cauzată de inactivarea unei alte gene supresoare a creșterii tumorale, desemnată nf2, localizată 22q12. Gena vhl a fost localizată prin analiză de likage în cromozomul 3p25. Această genă a fost și clonată. Ea este considerată gena declanșatoare a sindromului neoplaziei cu caracter familial
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dintre pacienții cu retinoblastom. Observația clinică potrivit căreia celulele retinale de la pacienții cu retinoblastom ereditar nu prezintă fenotip heterozigot a permis să se postuleze că cel de al doilea eveniment mutațional pentru inițierea acestui tip de neoplazie ar conduce la inactivarea sau eliminarea alelei de tip sălbatic, din locusul pentru retinoblastom. Al doilea eveniment poate fi reprezentat de mutația somatică a alelei normale sau de pierderea regiunii din cromozom în care se află gena sau chiar a întregului cromozom, ceea ce conduce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
928 aminoacizi, fiind o proteină nucleară cu greutate moleculară de 110 kDa. Proteina este fosforilată și prezintă activitate de legare la ADN, jucând rol crucial în controlul proliferării celulare. Cel puțin în parte, acest rol este exercitat prin legarea și inactivarea grupului de factori de transcriere E2F (fig. 21.13), necesari progresiei ciclului celular. pRB se leagă la factorul de transcripție E2F și îi blochează funcția acestuia de activator al transcripției. Proteinele oncogene ale numeroaselor virusuri tumorale ADN (de exemplu, E1A
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
RB1 în aceeași cale de control al creșterii celulare. Inhibiția proliferării keratocitelor, mediată de TGFβ1, este rezultatul supresiei lui c-myc de către proteina RB1. Rezistența celulelor maligne la inhibiția creșterii prin TGFβ1 ar putea să fie datorată, cel puțin în parte, inactivării RB1. S-a constatat că din liniile celulare retinoblastomice lipsesc receptorii pentru TGFβ1. De asemenea, s-a stabilit că proteina RB1 - produs al genei rb1 - funcționează și ca reglator al transcrierii, deși nu se leagă la secvențe țintă ADN. Proteina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și în cazurile în care apare retinoblastom, dar care nu este asociat cu deleții cromozomale detectabile. Rezultă că evenimentul critic în dezvoltarea acestei neoplazii este pierderea unei gene funcționale. Cele două mutații necesare pentru dezvoltarea retinoblastomului, conform modelului Knudson, determină inactivarea ambelor copii ale genei normale prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, dintr-o celulă normală. Prima mutație (germinală sau somatică), va determina starea heterozigotă a celulei, având o alelă normală și o alelă mutantă. Dacă o a doua
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
somatică), va determina starea heterozigotă a celulei, având o alelă normală și o alelă mutantă. Dacă o a doua mutație inactivează cea de a doua copie normală a genei, ea va determina pierderea completă a funcției genice la nivelul celulei. Inactivarea copiei normale a genei se poate realiza fie printr-o mutație somatică, independentă de prima, fie prin pierderea (deleția) regiunii cromozomale care conține locusul normal, sau prin pierderea cromozomului întreg. Cea de a doua clasă de evenimente care se pot
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
regiunea 13q14, identificând tumori cu deleții homozigote de cel puțin 25 Kb. Astfel, s-a înțeles neambiguu asocierea dezvoltării neoplazice cu deleția și implicit cu pierderea completă a funcției normale a genei rb1+. În acest caz, dezvoltarea tumorală este consecința inactivării sau pierderii ambelor copii ale genei de susceptibilitate la retinoblastom. S-a definit astfel o nouă clasă de gene care dacă își pierd funcția, condiționează transformarea neoplazică. Aceasta este clasa genelor supresoare de tumori, din care face parte și gena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Rb joacă totodată rol central în tumorile induse de virusurile tumorale ADN, în special SV40, adenovirus și papilomavirusurile umane. Proteinele oncogenice ale acestor virusuri (antigena T, E1A și E7) se leagă la proteina RB, inactivând-o, ceea ce are valoarea unei inactivări mutaționale a genei Rb1 ceea ce conduce la proliferarea celulară necontrolată și dezvoltarea tumorii. În concluzie, considerând nivelul celular, oncogeneza retinală este un eveniment extrem de rar, deoarece retinoblastele sunt precursorii pentru aproximativ 108 celule diferențiate ale retinei. Primul eveniment al genezei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de o mutație punctiformă în 13q14, deleție cromozomală, nondisjuncție cu pierdere cromozomală (asociată cu LOH) sau crossing-over mitotic inegal generator de mutație somatică, respectiv de deleție și duplicație. Descoperirea genelor supresoare de tumori a condus la constatarea că pierderea sau inactivarea acestora reprezintă o condiție necesară pentru creșterea tumorală. Genele supresoare de tumori reprezintă ELEMENTE DE CONTROL NEGATIV și au fost descoperite în cadrul experiențelor de hibridare celulară somatică între celule normale și celule transformate malign. Segreganții tumorigeni au rezultat din hibrizi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
carcinogeneză a pielii, precum și modelul șoarecelui transgenic prezintă date care conduc la concluzia că „expresia oncogenelor activate nu este suficientă spre a induce creșterea neoplastică, fiind necesare și alte modificări genetice spre a fi realizată condiția malignă, printre care și inactivarea genelor supresoare de tumori” (Stanbridge, 1990). Există diferență notabilă în reactivitatea celulelor murine și a celor umane, in vitro, la transferul oncogenelor virale sau al oncogenelor celulare umane: celulele de rozătoare se transformă malign ușor, dar imortalizarea spontană și transformarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
poate realiza prin metilarea progresivă a insulelor CpG. Analiza ADN prelevat de la pacienți cu CML a arătat existența insulelor CpG submetilate, în momentul diagnosticării, dar prezintă invariabil metilarea insulelor CpG, în CML avansat. Acesta este un indiciu al faptului că inactivarea genică poate fi realizată prin mecanisme epigenetice. Dacă metilarea ADN este evenimentul inițial sau evenimentul care consolidează, este mai puțin important decât faptul că secvența primară a ADN nu a fost afectată. Faptul este de o importanță deosebită, deoarece lasă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
realizată prin mecanisme epigenetice. Dacă metilarea ADN este evenimentul inițial sau evenimentul care consolidează, este mai puțin important decât faptul că secvența primară a ADN nu a fost afectată. Faptul este de o importanță deosebită, deoarece lasă deschisă posibilitatea reversiei inactivării genei supresor tumorale pentru a bloca progresia CML spre criza blastică. Deși acum sunt înțelese alterările funcționale și consecințele fenotipice ale fuziunilor genice, încă nu se poate da un răspuns la întrebarea: de ce și cum gene neînrudite, dispuse în loci
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tip recesiv. Din această cauză, pentru a condiționa transformarea neoplazică a celulelor, este necesară apariția mutației în ambele alele ale genei supresoare de tumori dintr-o celulă normală. Mutațiile determină trunchierea sau abolirea sintezei proteinei codificate de gena normală sau inactivarea funcțiilor sale. Mutația moștenită prin linia germinală este adesea de dimensiuni mici și implică o singură alelă. Alela de tip sălbatic moștenită de la părintele normal este de obicei alterată/pierdută din celulele tumorale. Acest eveniment poate fi evidențiat prin pierderea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și colab., 1996; Graff și colab., 1995; 1998; Kane și colab., 1997). Procesul epigenetic acționează ca o alternativă la mutațiile ce fracturează genele supresoare de tumori, alterându-le funcția normală și predispune la apariția de modificări ale activității genice prin inactivarea genelor ce participă prin produșii lor în procesele de reparare a leziunilor din ADN, fără a modifica structura acestora (secvența de nucleotide). Studiile de epigenetică au adus clarificări asupra rolului remodelării cromatinei și reglajului genetic în tumorigeneză (Jones și Laird
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
jumătate dintre genele supresoare de tumori care sunt implicate în cancere familiale (ereditare) pot fi inactivate prin hipermetilarea promotorului în cancerele sporadice (non-familiale, neereditare) (tabelul 27.2). Sunt unele date care arată că hipermetilarea promotorului se asociază relativ frecvent cu inactivarea genei brca1, în carcinomul neereditar de sân și de ovar (Baylin și Herman, 2000) și cu alte tipuri de tumori solide. Hipermetilarea promotorului (fig. 27.1) unor gene supresor tumorale (GST) apare în numeroase tipuri de cancer, incluzând limfoame și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
blochează accesul acetilazelor astfel că cromatina rămâne deacetilată, ceea ce conduce la o silențiere persistentă. Gene precum p16INK4a, p15 INK4a, p73 (TP73) apar hipermetilate la nivelul promotorului în numeroase limfoame. Pentru asemenea gene, pierderea funcției este în primul rând, realizată prin inactivarea epigenetică. În prezent, rolul metilării ADN în apariția și menținerea stării de transformare malignă este bine dovedit. În plus, constatarea că la nivelul insulelor CpG mutațiile sunt abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
metilare a ADN din celulele maligne, deși nu sunt ele însele produsul transformării maligne, pot juca un rol instrumental în dezvoltarea neoplaziilor (Esteller și colab., 1998; 2000; Leug și colab., 1999). Hipermetilarea genelor supresor tumorale ca mecanism epigenetic potențial de inactivare a fost prima dată descrisă la gena rb1, la cazurile sporadice de retinoblastom de la om (Greger și colab., 1989; 1994; Sakai și colab., 1991), la care insulele CpG, de la capătul 5’ al secvenței acestei gene sunt hipermetilate. Hipermetilarea insulelor CpG
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în liniile celulare tumorale și, într-o măsură mai mică, în tumorile primare, este pierderea stării heterozigote, la cromozomul 9p21 care conține genele p16 INK 4A/CDKN2/MTSI și p15 INK 4 B. Hipermetilarea CpG este un mecanism dovedit al inactivării genei p16, într-o diversitate de linii celulare derivate din neoplazii umane, dar și în tumorile primare (Gonzalez - Zuleta și colab., 1995; Herman și colab., 1995; Little și Wainwright, 1995; Merlo și colab., 1995). Tratamentul liniilor celulare ce poartă alelele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
menținerea fenotipului canceros. De asemenea, aceste cercetări ar putea servi la înțelegerea mecanismelor de inițiere și menținere a silențierii genice, precum și a modalităților de împachetare și decompactare selectivă a genomului mamalian, în așa fel încât să fie permisă transcrierea, respectiv, inactivarea genelor. O altă categorie de factori ce influențează conformația cromatinei și care sunt asociați cu oncogeneza o reprezintă proteinele non-histonice ce aparțin suprafamiliei HMG (High Mobility Group). Proteinele HMG sunt proteine nucleare ubicvitare ce reglează și facilitează diferite activități în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colab., 1991). O altă familie de gene HMG, HMG-A a fost implicată în carcinomul mamar. Caracteristic pentru carcinomul mamar agresiv este reducerea drastică a expresiei genei brca1. Cercetările efectuate atât in vitro, cât și in vivo au demonstrat că inactivarea genei brca1 poate să fie pusă pe seama proteinei HMGA1b care se leagă la promotorul acestei gene, determinând inhibiția transcrierii genice (Baldassarre și colab., 2003). Genele Sox codifică pentru factori de transcriere ce aparțin suprafamiliei de proteine HMG. Aceste gene sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genele în aproprierea heterocromatinei constitutive, responsabilă de represia expresiei genice (Locke și colab., 1988; Lloyd și colab., 1999). Comparând datele obținute la Drosophila cu tumorigeneza de la mamifere, a fost emisă ipoteza implicării genelor modificatoare (prin formarea de domenii heterocroma-tinice) în inactivarea genelor amprentate. Conform acestei ipoteze, poziționarea genelor modificatoare în cromozomii sexului este responsabilă de amprentarea genică diferențiată în funcție de originea gametică. Imunogenetică și Oncogenetică 495 31.1.2. PATTERN-UL TEMPORAL DE REPLICARE AL GENELOR AMPRENTATE Majoritatea studiilor realizate pe gene
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]