834 matches
-
direcționarea acizilor grași de la nivel muscular (locul de oxidare) spre adipocite (locul de depozit). În timp ce obezitatea abdominală intensifică producția de VLDL prin furnizarea hepatică de acizi grași ce stabilizează apo B100, scăderea LPL musculară poate întreține dislipidemia caracteristică sindromului de insulinorezistență. 4.2. Lipaza hepatică (Hepatic lipase, HL) Lipaza hepatică este o glicoproteină sintetizată și secretată în principal de hepatocite (25, 52), la nivelul cărora se găsește ancorată de endoteliul sinusoidal hepatic, de unde își exercită acțiunea asupra substratelor specifice (lipoproteinele plasmatice
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
ATP aza. Toate aceste constatări, dovedite atât in vivo cât și in vitro, atestă rolul activării PKC în medierea efectelor induse de hiperglicemia cronică la nivel vascular. Mai mult, se pare că activarea PKC este implicată și în fenomenul de insulinorezistență, sugerând o eventuală implicare a PKC în creșterea riscului cardiovascular la pacienții cu insulinorezistență. Stuctura primară a PKC este reprezentată de un singur lanț polipeptidic care este divizat în 4 regiuni constante (C1 - C4) separate de 5 regiuni variabile (V1
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
rolul activării PKC în medierea efectelor induse de hiperglicemia cronică la nivel vascular. Mai mult, se pare că activarea PKC este implicată și în fenomenul de insulinorezistență, sugerând o eventuală implicare a PKC în creșterea riscului cardiovascular la pacienții cu insulinorezistență. Stuctura primară a PKC este reprezentată de un singur lanț polipeptidic care este divizat în 4 regiuni constante (C1 - C4) separate de 5 regiuni variabile (V1 - V5). Capătul aminoterminal reprezintă domeniul reglator iar capătul carboxiterminal formează domeniul catalitic. Domeniile funcționale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ceea ce duce la inactivarea acesteia iar la nivel hepatic PKC (α, β și γ) fosforilează glicogensintetaz-kinaza 3β care este cel mai potent reglator al glicogensintetazei. Rezultatul este scăderea sintezei de glicogen. De asemenea, este reevaluată și implicarea PKC în producerea insulinorezistenței (14, 22, 25). La nivel hepatic, mușchi scheletic și țesut adipos activarea PKC este principala verigă biochimică de legătură între tulburările metabolismului lipidic, aportul excesiv de lipide sau fructoză și insulinorezistență. S-a dovedit că la pacienții obezi și obezi diabetici
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
glicogen. De asemenea, este reevaluată și implicarea PKC în producerea insulinorezistenței (14, 22, 25). La nivel hepatic, mușchi scheletic și țesut adipos activarea PKC este principala verigă biochimică de legătură între tulburările metabolismului lipidic, aportul excesiv de lipide sau fructoză și insulinorezistență. S-a dovedit că la pacienții obezi și obezi diabetici tip 2 există o relație strânsă între conținutul tisular de trigliceride și sensibilitatea la insulină. Dacă se consideră că DAG este un intermediar în sinteza trigliceridelor se poate specula că
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
că concentrațiile mari ale DAG secundare activării PKC ar fi veriga biochimică de bază care ar explica ipoteza conform căreia acumularea de lipide și metaboliți lipidici alterează activitatea PKC (în special izoformele θ și ε). Există studii care atestă că insulinorezistența indusă de TNFα pare a fi mediată de anumite izoforme de PKC (ε, posibil β și ζ). De asemenea, insulinorezistența indusă de acumularea de acizi grași liberi este secundară reducerii activității insulin mediate a fosfoinozitol 3 kinazei determinată de activarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
acumularea de lipide și metaboliți lipidici alterează activitatea PKC (în special izoformele θ și ε). Există studii care atestă că insulinorezistența indusă de TNFα pare a fi mediată de anumite izoforme de PKC (ε, posibil β și ζ). De asemenea, insulinorezistența indusă de acumularea de acizi grași liberi este secundară reducerii activității insulin mediate a fosfoinozitol 3 kinazei determinată de activarea selectivă a PKC θ. Implicarea PKC în insulinorezistență (mai ales la nivel de țesut adipos și muscular) este atestată și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de anumite izoforme de PKC (ε, posibil β și ζ). De asemenea, insulinorezistența indusă de acumularea de acizi grași liberi este secundară reducerii activității insulin mediate a fosfoinozitol 3 kinazei determinată de activarea selectivă a PKC θ. Implicarea PKC în insulinorezistență (mai ales la nivel de țesut adipos și muscular) este atestată și de o serie de studii farmacologice cu inhibitori nespecifici de PKC (compuși stauroporin like). Există o serie de studii care atestă că antioxidanți cum sunt vitamina E pot
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
o serie de tulburări asociate care constituie sindromul microalbuminuric (14). Dintre acestea, importanță prognostică deosebită prezintă următoarele (14): modificări ale profilului lipidic seric, anomalii ale coagulării, tulburări ale funcției endoteliale, semne ecocardiografice de hipertrofie ventriculară stângă , retenție crescută de sodiu, insulinorezistență. Agregarea acestor factori de risc pentru complicații renale și cardiovasculare la pacientul diabetic cu microalbuminurie crește cu mai mult de două ori mortalitatea de cauză cardiovasculară comparativ cu pacienții diabetici fără microalbuminurie, independent de vârstă și vechimea diabetului (14). Stadiul
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
atestă faptul că hiperglicemia cronică este necesară dar nu și suficientă pentru a induce leziuni renale la pacienții diabetici; în patogenia nefropatiei diabetice intervin și alți factori: disfuncția endotelială, anomaliile biochimice ale matricei extracelulare glomerulare, o serie de factori hemodinamici, insulinorezistența și se pare că se poate vorbi și de o predispoziție familială și genetică. Hiperglicemia cronică determină leziuni renale prin mai multe mecanisme biochimice (Tab.1). (1) Formarea de produși finali de glicozilare avansată (AGEs) prin procesul de glicozilare nonenzimatică
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de exemplu TGFβ) și efect de recrutare a diverselor celule extrarenale, în special macrofage. În Tab.4 sunt redate mecanismele prin care IEC acționează ca agenți renoprotectori în boala renală diabetică. Mai multe date clinice și experimentale pledează pentru implicarea insulinorezistenței în patogenia nefropatiei diabetice (22). Astfel, există studii care atestă faptul că microalbuminuria se asociază (doar statistic, nu și cauzal direct) cu insulinorezistența atât la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cât și la cei de tip 2 și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
acționează ca agenți renoprotectori în boala renală diabetică. Mai multe date clinice și experimentale pledează pentru implicarea insulinorezistenței în patogenia nefropatiei diabetice (22). Astfel, există studii care atestă faptul că microalbuminuria se asociază (doar statistic, nu și cauzal direct) cu insulinorezistența atât la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cât și la cei de tip 2 și că scăderea sensibilității la insulină nu este secundară microalbuminuriei. De asemenea, s-a observat rudele de gradul I nediabetice ale pacienților cu diabet
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
cât și la cei de tip 2 și că scăderea sensibilității la insulină nu este secundară microalbuminuriei. De asemenea, s-a observat rudele de gradul I nediabetice ale pacienților cu diabet zaharat tip 1 au prezentat un grad înalt de insulinorezistență și profil lipidic seric cu risc aterogen crescut. În sfârșit, s-a observat că mutația punctiformă a fragmentului RsaI de pe gena receptorului insulinei este puternic asociată cu proteinuria rapid progresivă la pacienții cu diabet zaharat tip 1. Faptul că există
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
cu cele întâlnite în populația nediabetică, dar sunt mult mai extinse, mai severe și evoluează mult mai rapid. Acest lucru este explicat parțial de efectul potențator indus de diabet asupra factorilor de risc majori clasici de ateroscleroză: hipertensiune, dislipidemie și insulinorezistență (1). Există însă studii, cum este studiul Framingam (3), în care s-a demonstrat că diabetul în sine este un factor de risc independent de ateroscleroză. Există câteva explicații posibile ale acestei constatări, care sunt redate în Tab.7. Un
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
fi localizat la nivelul membrelor inferioare situație în care urmează de obicei unei infecții cronice cutanate (de regulă streptococice). (6) Acanthosis nigricans este considerată astăzi un marker cutanat pentru anumite boli congenitale, metabolice sau endocrine și poate fi asociată cu insulinorezistența constatată la acești pacienți (14, 22). Unii autori (14) sugerează chiar că ar fi un factor de risc pentru diabetul zaharat de tip 2. Mecanismele patogenice implicate includ factori de creștere (IGF1, EGF, TGF) sau legarea insulinei la receptorul IGF1
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Cele două criterii histologice care diferențiază steatoza de hepatita steatozică sunt reprezentate de degenerescența grasă (care interesează mai mult de 66% din hepatocite) și inflamația sau fibroza. Patogenia hepatopatiei diabetice nu este pe deplin elucidată. Elementul central pare a fi insulinorezistența. Substratul insulinorezistenței pare a fi multifactorial. Sunt implicate mai multe molecule țintă: gena Rad (gena ras asociată diabetului), care interferă mai multe funcții celulare esențiale; PC-1 (o glicoproteină membranară), care reduce activitatea tirozinkinazică stimulată de insulină; leptina, care induce defosforilarea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
criterii histologice care diferențiază steatoza de hepatita steatozică sunt reprezentate de degenerescența grasă (care interesează mai mult de 66% din hepatocite) și inflamația sau fibroza. Patogenia hepatopatiei diabetice nu este pe deplin elucidată. Elementul central pare a fi insulinorezistența. Substratul insulinorezistenței pare a fi multifactorial. Sunt implicate mai multe molecule țintă: gena Rad (gena ras asociată diabetului), care interferă mai multe funcții celulare esențiale; PC-1 (o glicoproteină membranară), care reduce activitatea tirozinkinazică stimulată de insulină; leptina, care induce defosforilarea receptorului insulinic
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
PC-1 (o glicoproteină membranară), care reduce activitatea tirozinkinazică stimulată de insulină; leptina, care induce defosforilarea receptorului insulinic; acizii grași care inhibă pătrunderea glucozei în țesuturile periferice insulinodependente; TNFα, care inhibă fosforilarea receptorului insulinic și expresia transportorului de glucoză Glut 4. Insulinorezistența determină acumularea intrahepatocitară a lipidelor (mai ales a trigliceridelor) prin două mecanisme: lipoliza și hiperinsulinemia. Lipoliza determină direct creșterea nivelelor serice ale acizilor grași liberi, care sunt preluați apoi de către hepatocite. Hiperinsulinemia crește sinteza intrahepatocitară a acizilor grași prin stimularea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
16378 C/T, asociere cu alela C) [80]. Mecanismul molecular prin care calpain 10 afectează secreția și/sau acțiunea periferică a insulinei, crescând riscul diabetogen, nu este încă complet elucidat. Date recente sugerează că variantele diabetogene ale CAPN10 ar induce insulinorezistență și nivele ridicate de acizi grași liberi [68]. Locusul NIDDM 2 a fost localizat pe cromozomul 12q24 într-un Genome Wide Scan efectuat pe familii T2DM din regiunea Botnia, Finlanda [57]. Identitatea genei predispozante de la nivelul NIDDM 2 nu este
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
funcțională a acesteia ramânând a fi elucidate. Gene Candidate T2DM În ceea ce privește studiul genelor candidate, identificare lor pornește de la mecanismele etiopatogenice ale bolii. Pentru T2DM, va fi vorba de o combinație între genele asociate defectului secretor insulinic și respectiv cele asociate insulinorezistenței. În ceea ce privește acestea din urmă, va fi vorba de gene asociate metabolismului glucidic, gene asociate metabolismului lipidic, gene legate de mecanismul de acțiune al insulinei, gene ale obezității. Încercăm în Tabelul 2 să sintetizăm principalele gene candidate pentru T2DM. Dintre genele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
la femei afro-americane cu diabet gestațional ce au necesitat insulinoterapie [1], se referă mai degrabă la forma de DZ care a fost ulterior etichetată drept LADA. Mai interesant este un studiu care a indicat o asociere a HLA DQ7 cu insulinorezistența (76% frecvență la insulinorezistenți comparativ cu 21% populația de control) și respectiv a HLA DQ6 cu insulino-sensibilitatea (76% frecvență la diabeticii cu sensibilitate normală la insulină comparativ cu 33% în populația de control) [7] dar nici aceste date nu au
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
diabet gestațional ce au necesitat insulinoterapie [1], se referă mai degrabă la forma de DZ care a fost ulterior etichetată drept LADA. Mai interesant este un studiu care a indicat o asociere a HLA DQ7 cu insulinorezistența (76% frecvență la insulinorezistenți comparativ cu 21% populația de control) și respectiv a HLA DQ6 cu insulino-sensibilitatea (76% frecvență la diabeticii cu sensibilitate normală la insulină comparativ cu 33% în populația de control) [7] dar nici aceste date nu au fost reconfirmate ulterior. În
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
genei GLUT2 în susceptibilitatea pentru T2DM. GLUT4 - Este este prototipul transportorului de glucoză dependent de insulină fiind exprimat în special la nivelul celulelor din țesuturile insulino-dependente: mușchi scheletic, țesut adipos etc. Există multiple date privind implicarea defectelor GLUT4 în apariția insulinorezistenței, și consecutiv, a T2DM. De aceea, gena GLUT4 era considerată una din principalele gene candidate pentru T2DM. Cu toate acestea, polimorfismele genei GLUT4 sunt rare în populația generală și au aceeași frecvență la diabetici și nediabetici [14,17], datele actuale
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
populația generală și au aceeași frecvență la diabetici și nediabetici [14,17], datele actuale infirmând implicarea sa în susceptibilitatea pentru T2DM. Glicogen sintetaza este una din enzimele cheie ale metabolismului glucidic, defectele sale fiind presupus a fi implicate în apariția insulinorezistenței iar gena care o codifică una din genele candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
candidate importante pentru T2DM. Gena glicogen sintetazei este localizată pe cromozomul 19q13.3 și prezintă mai multe polimorfisme, mai studiat fiind unul tip RFLP: XbaI, cu alelele A1 și A2. Se pare că alelele acestui polimorfism s-ar corela cu insulinorezistența [34]. Există chiar și date mai vechi privind frecvența semnificativ mai mare a alelei A1 la diabetici în populația din Franța, corelația fiind și mai puternică în cazul subiecților cu istoric familial de T2DM [97]. Cu toate acestea, nici una din
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]