392 matches
-
pentru beneficiul tuturor cercetătorilor oncologi. Accesul la toate datele CGAP, clone și instrumente analitice, va fi disponibil pentru comunitatea științifică prin situl web CGAP și sistemul de distribuție. Concluziile sumarei retrospective referitoare la relația dintre materialul genetic celular și virusurile oncogene ar fi următoarele: a) În ultimele trei decenii (1980-2010) au fost aduse contribuții impre sionante privitoare la înțelegerea la nivel molecular atât a procesului de transformare oncogenă a celulei, cât și a unor mecanisme genetice și imunologice implicate în controlul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
localizarea și descifrarea funcțiilor unei serii mereu crescătoare de protooncogene, oncogene, gene supresoare tumorale, microARN și respectiv deslușirea unor mecanisme de evaziune tumorală față de supravegherea imună, imunoeditarea tumorală și rolul unor citokine în procesul de oncogeneză. b) Relațiile între virusurile oncogene și procesele neoplazice asociate cu acestea, au fost stabilite în cea mai mare parte în ultimul sfert al secolului XX, după ce în prima jumătate a acestui secol s-au acumulat numeroase descoperiri de virusuri oncogene la animale și în final
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogeneză. b) Relațiile între virusurile oncogene și procesele neoplazice asociate cu acestea, au fost stabilite în cea mai mare parte în ultimul sfert al secolului XX, după ce în prima jumătate a acestui secol s-au acumulat numeroase descoperiri de virusuri oncogene la animale și în final la om. c) Nu trebuie trecut cu vederea și faptul că în aceeași perioadă s-au acumulat progrese incredibile în diferite domenii biomedicale conexe (genetică, biologie moleculară, secvențializare de acizi nucleici, bioinginerie, ADN recombinat, clonare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în acele științe paralele ca biofizica, biochimia, tehnologiile de investigație microscopică și electrono-optică, care au adus acel spor de cunoaștere care permite o privire optimistă, dar realistă, pentru realizări ultimative în acest domeniu, chiar dacă nu în viitorul imediat. În ceea ce privește virusurile oncogene umane, este perfect posibil ca lista curentă a acestor virusuri oncogene de la om să se extindă în viitorul apropiat (Feng și col., 2008). C) ERA POST-GENOMICĂ definește carcinogeneza ca o disfuncție gravă și persistentă a mecanismelor genetice de control al
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și electrono-optică, care au adus acel spor de cunoaștere care permite o privire optimistă, dar realistă, pentru realizări ultimative în acest domeniu, chiar dacă nu în viitorul imediat. În ceea ce privește virusurile oncogene umane, este perfect posibil ca lista curentă a acestor virusuri oncogene de la om să se extindă în viitorul apropiat (Feng și col., 2008). C) ERA POST-GENOMICĂ definește carcinogeneza ca o disfuncție gravă și persistentă a mecanismelor genetice de control al proliferării celulare printr-un proces multifactorial și multistadial, care transformă fenotipul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Meijer și colab. ș.a., toate aceste evenimente sunt interdependente și pefect corelate. În cele ce urmează, dată fiind importanța cunoașterii în amănunțime a principalelor caracteristici ale ciclului celular și pentru o mai bună înțelegere a cancerizării celulei atacată de virusurile oncogene, vom aborda următoarele probleme: a) durata ciclului celular; b) semnalizarea celulară: factorii de creștere și diferențiere; receptarea lor de către celulă. Semnalele de proliferare celulară și reglare a lor; c) programul genetic de circuit semnalizator și implicarea sa în carcinogeneză d
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
creștere, a contribuit la inaugurarea unui nou capitol în hormonologie (factorii de creștere și diferențiere celulară), deosebit de important pentru cunoașterea atât a mecanismelor histo- și organogenezei embrionare cât și a multiplicării celulei normale sau transformate (inclusiv în urma atacului unor virusuri oncogene). Factorii de creștere și diferențiere celulară sunt polipeptide de talie mică. Masa lor moleculară depășește rareori 50 KD. În prezent, ei sunt caracterizați funcțional ca fiind semnale de comunicare atât între celule cât și între anumite structuri aflate în interiorul celulei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
control de pe parcursul ciclului de multi pli care celulară, astfel că efectul amplificator al acestor mutanți va duce la o mul tiplicare continuă, anarhică, deci la transformarea canceroasă a respectivei celule. Tot atât de adevărat este însă că variantele mutante ale respectivelor oncogene (unele generate de atacul unor virusuri) sunt cancerigene. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Virusul oncogen simian SSV care la maimuță induce sarcom, conține oncogena virală V-SIS, care are aceeași localizare cromozomială
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
anarhică, deci la transformarea canceroasă a respectivei celule. Tot atât de adevărat este însă că variantele mutante ale respectivelor oncogene (unele generate de atacul unor virusuri) sunt cancerigene. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Virusul oncogen simian SSV care la maimuță induce sarcom, conține oncogena virală V-SIS, care are aceeași localizare cromozomială cu C-onc umană. C-SIS este codificatoarea factorului de multiplicare celulară PDGFβ (Plateled Derived Growth Factor beta). Așa cum se vede în figura schematică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mamifere, această etapă (RAS→ activează RAF) face parte din desfășurarea firească a procesului de transducție ce va declanșa ciclul celular normal. Activarea excesivă a oncogenei RAS sau anumite mutații observate în structura kinazelor RAS și RAF sunt însoțite de devieri oncogene. Astfel, aproximativ 15 % din tumorile umane conțin RAF mutant; 66 % din melanoame conțin de asemenea RAF mutant (numit BRAF). Cunoașterea cât mai amănunțită a suitei de activări - inactivări ale receptorilor sau ale unor mesageri secundari, își arată tot mai mult
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
decide întârzieri“ dacă operațiile de cumul de substanțe ori sintezele nu sunt termiante. Sunt operate întârzieri și în cazul în care celula nu își poate repara ADN-ul lezat de o serie de factori agresivi ambientali, inclusiv de către unele virusuri oncogene. Pe parcursul întregii faze, celula continuă să-și transcrie genele, să sintetizeze proteine și să-și sporească masa. Luate împreună, fazele G1 și G2 oferă un timp suplimentar pentru celulă, ca să crească și să duplice organitele citoplasmatice: dacă interfaza întârzie mai
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este și firesc, întreaga „mașinărie“ a reproducerii celulei trebuie să fie controlată, pas cu pas, pentru ca diferitele faze să se desfășoare în mod normal. Orice fel de transformare celulară care iese din fiziologic, inclusiv cancerizarea provocată de acțiunea unor virusuri oncogene, este în ultimă instanță o dereglare a sistemului de control al ciclului diviziunii celulare. Respectivul sistem de control, bazat pe reacții succesive de activare-inactivare ale unor substanțe cu rol enzimatic a putut fi cunoscut, evident parțial datorită unor cercetări desfășurate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt radiațiile ionizante, carcinogenii chimici sau unele virusuri, pot alarma și activa punctele de control, stopând multiplicarea în G1 și G2. Legată de acest proces de stopare este și acțiunea unor virusuri antiproliferative, numite dependovirusuri. Acestea se comportă invers virusurilor oncogene. Au și ele un tropism accentuat pentru tumori (sunt oncotrope), dar au proprietăți oncolitice (distrug tumorile). În cazul în care în faza S nu s-a realizat o replicare în totalitate a tuturor cromozomilor sau nu s-a efectuat repararea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
repararea defectelor (leziunilor) ADN se poate face (este eficientă), celula revine în circuitul de multiplicare. Dacă repararea ADN este defectuoasă, celula este condamnată la moarte prin apoptoză. Așa cum se va detalia în tabelul 2-3 (p. 159), o serie de virusuri oncogene pot bloca gena supresoare p53 și implicit produsul ei, proteina p53, creând astfel premize pentru tumorigeneză. Este vorba de antigenul T al virusului simian SV40, de antigenele E6 și E7 ale virusului Papiloma de la om, antigenul E1B adenoviral, proteina mdm2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inserții sau diferite mutații punctiforme, apar de obicei în regiunea mijlocie a respectivei gene, între codonii 110 și 307, codoni care codifică domeniile înalt conservate ale proteinei p 53. Este exact zona în care se leagă și proteinele unor virusuri oncogene ce induc modificări structurale în secvențele de nucleotide ale genei. 80 % dintre mutațiile genei p53 sunt tranziții G-c→A-T la nivelul codonilor 175, 248 și 273. Evident că mutațiile genei P53 anihilează funcția supresoare de tumori a acesteia, favorizând
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
procesului de carcinogeneză esofag, pulmon, sân, vezică urinară. Mutațiile respectivei gene în linia germinativă stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni.11 l Proteina Rb (pRb) este și ea un reglator al ciclului celular, adesea țintă preferată a unor virusuri oncogene, cum sunt polioma șoarecilor, adenovirusurile, papilomavirusurile etc. (a se vedea amănunte în Agenți virali capabili să intervină perturbator, în sens carcinogenetic, în desfășurarea ciclului celular, p. 156). Numele acestei proteine a fost dedus din studiile de etiopatogeneză dedicate retinoblastomului (RB
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN și c) orientarea către apoptoză a celulelor irecuperabile, care fie că și-au terminat misiunea ontogenetică (sunt perimate în procesul de embriogeneză sau au îmbătrânit, fie au suferit leziuni ale ADN imposibil de remediat. Stresul, leziunile ADN și virusurile oncogene (antigenele E6 și E7 ale virusurilor Papiloma, SV40, antigenele adenovirale E1A și E1B și probabil și altele) inhibă acțiunea de „paznic“ al multiplicării anarhice a proteinelor Rb și 53, concurând la apariția transformării celulei și ulterior la geneza unor capete
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteinice de tipul p.53, p.21 ș.a., dând frâu liber multiplicării celulare, ne întrebăm în ce măsură un exces de molecule aparținând complexului ciclin-kinazic (CdK) sau existența unei gene anormale ce codifică o proteină analogă ca funcție actinelor, în fine, porțiuni oncogene ale unor virusuri cu potență cancerigenă integrate în nucleu la nivelul genei ce codifică una ori alta dintre cicline, nu induc o multiplicare anarhică. Există lucrări care pledează în favoarea implicării ciclinelor în boala neoplazică. Astfel, o genă care codifică o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca atare) în practica terapeutică. În ce privește virusurile cu ADN de talie mai mare cum este herpesvirusul sau virusul SV40, acestea induc aberații ale ciclului celular în fazele G1, S și G2, mult mai rar în G0. Mecanismele prin care virusurile oncogene deturnează mersul normal al ciclului celular, ar putea fi clasificate astfel: A. Alterarea prin mutageneză inserțională a genelor care codifică ciclinele. cu alte cuvinte, aceste virusuri introduc un fragment de nucleotid viral în „detrimentul“ genic al ciclinei. Este cazul herpes
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Atacul unor antigene virale asupra câtorva proteine cu rol în reglarea ciclului celular normal și deci cu funcții antioncogene. Ținte predilecte sunt proteinele p53 și pRb și alte proteine cu rol în procesul apoptotic. Prin procese de ligare, antigenele virusurilor oncogene sechestrează p53, pRb etc., neutralizându-le. Astfel, o celulă cu defecte reușește să șunteze atât punctele de restricție cât și cele de control, perpetuându-se și transmițând în populațiile de celule din următoarele generații respectivul defect. câteva exemple sunt edificatoare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
respectivul defect. câteva exemple sunt edificatoare (tabelul 2-3): antigenul tumoral (T large antigen) din virusul SV40 (Simian Virus 40), același large T antigen din virusul papiloma de la șoarece (Mouse polioma virus), proteina E1A a unor adenovirusuri, proteina E7 a tipurilor oncogene de papiloma virusuri ș.a. Toate acestea au proprie tatea de a sechestra, cu ajutorul unor ligaze, și deci de a neutraliza p53 și pRb. Asemănător lui large T antigen din SV40, proteina timpurie codată de gena 6, respectiv P6 din papilomavirusul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
formațiuni în protecția cromozomilor și rolul lor de ceasornice biotice; c) structura lor moleculară; d) telomerele, telomeraza și tehnicile de clonare și transplant de celule și țesuturi; e) relația dintre telomerele/telomerază și carcinogeneză, în special cea indusă de virusurile oncogene. Telomerele au fost descrise pentru prima oară în 1938 de către Barbara McClintock la cromozomii de porumb (Zea maidis).2 Un an mai târziu, aceeași cercetătoare a făcut legătura cauzală dintre stabilitatea structurală a cromozomilor și prezența la capetele acestora a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la pierderea unor importante informații codificate în ADN, însoțite de grave disfuncții. Recombinările și fuziunile pot provoca angajarea celulei atât într-un proces de senescență prematură, cât și într-unul de instabilitate genomică: ciclurile de rupturi-fuziuni-punți (BFB) induc riscul transformării oncogene. Redăm după San-ho Kim și colab., (2002) o viziune schematică asupra consecințelor disfuncției telomerelor, atât al secvențelor de nucleotide din care ele sunt alcătuite, cât și al alterării unor proteine însoțitoare (a se vedea C. Structura moleculară a telomerelor, p.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nefastă de imortalizare a celulelor pe care le agresează, suntem încă departe de a face un inventar al acestor procedee. Redăm în continuare câteva dintre aceste strategii: a) scoaterea din funcțiune a frânelor multiplicării celulare; b) folosirea în avantajul virusurilor oncogene a „terenului“ viciat al materialului ereditar al celulei agresate (polimorfismul p.53 ca factor predispozant al imortalizării de tip neoplazic); c) interferența cu procesul apoptotic. Încă din anii ’90, au apărut lucrări care dovedeau că atât in vivo cât și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că imortalizarea celulară tipică neoplaziilor necesită intervenția și a altor factori care să-i ajute pe „infractorii virali“ să-și desăvârșească opera. Este vorba de operația de inactivare și a unor gene supresoare ale multiplicării. Cu alte cuvinte, antigenele virusurilor oncogene nu se mulțumesc să anihileze paznicii, ci scot din uz și sisteme centrale de supraveghere (putem să le comparăm cu aparatele de supraveghere video din interiorul băncii atacate). Una din aceste gene a fost identificată recent: ea a primit numele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]