392 matches
-
asociate tumorilor, decât despre antigenele tumorale ca atare. W.H. Fridman afirmă că este vorba în special de modificări de profil antigenic care pot consta din: a) expresie la suprafața celulei transformate a unui antigen nou, codat de un virus oncogen (în cazul virusului Epstein-Barr din limfomul Burkitt); b) modificări ale receptorilor factorilor de creștere datorate activării unei oncogene (ca în cazul unor melanoame); c) expresia unor antigene fetale (CEA, α-feto-proteine); d) pierderea expresiei unui antigen (de exemplu HLA), ceea ce are
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lor mai multe tipuri de receptori, unii cu rol activator, alții inhibatori. Mai cunoscuți sunt CD94, Ly49 (receptorul clasic pentru celulele prezentatoare de MHCI); KIR (Killer cell immunoglobulin-like receptors). Celulele țintă (target cells), între care și cele infectate cu virusuri oncogene, sunt împinse către „sinu cidere“ (apoptoză) după ce sunt „bombardate“ cu granule pe care NK le posedă în citoplasma lor, respectiv cu perforine și granzine (proteaze). De notat că acest tip de proteine citolitice (perforinele și granzinele) sunt conținute și de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
limfocitelor citotoxice înarmate cu „gloanțe“ de perforine și granzine (fie că aceste limfocite sunt NK sau Tc). În situația în care limfocitele citotoxice nu au întâlnit încă celula țintă pe care trebuie să o ucidă (inclusivă cea infectată cu virusuri oncogene), ele își țin muniția „risipită“ în întreaga citoplasmă (fig. 7-6A). Atunci când limfocitul citotoxic și-a găsit victima (celula transformată), el își concentrează muniția de perforine și granzime pe acea parte cu care a stabilit contactul de abord cu celula alterată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
abordează prin contact direct celula neoplazică, „muniția“ de proteaze (perforine și granzime) este concentrată în apropierea locului de contact; B. Imagine electronooptică ce corespunde schemei A. În stânga, o celulă citotoxică care nu a întâlnit încă adversarul (celula infectată cu virusul oncogen sau cea transformată neoplazic datorită altor factori cancerigeni); în dreapta, două celule citotoxice care și-au concentrat veziculele cu enzime proteolitice la locul de abordare al celulelor țintă cancerizate. Misiunea înnăscută a celulelor NK este aceea de a recunoaște și ucide
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cancer, garland Sci., USA, 2007). Recunoașterea antigenului, fagocitarea și descompunerea sa este o lege generală în apărarea imună împotriva unor agresori cu antigenitate bine marcată (bacterii, virusuri, heterotoxine, țesuturi non-self etc.). În cazul celulelor tumorale, induse sau nu de virusuri oncogene, recunoașterea poate fi „ocolită“ prin strategii de protecție ale acelor celule neoplazice. În mod clasic însă (al unei antigenități bine exprimate) atât recunoașterea non-selfului, cât și fagocitarea și descompunerea antigenului se execută de către macrofage și de către celulele dendritice (DC=Dendritic
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care oferă antigenul clienților limfocite“, este de reținut că „piața“ unde se petrece acest negoț este ganglionul limfatic. Reproducem, după aceeași sursă bibliografică, o schemă ilustrând cele afirmate (fig. 7-14). Fig. 7-14. Moleculele unui antigen pătruns prin piele (inclusiv virus oncogen) este înglobat în celulele dendritice Langerhans, aflate în acel loc. Ulterior, antigenul (prelucrat sub forma unor oligopeptide antigenice) ajunge în ganglionul limfatic, fiind oferit în „palma“ MHC, „clienților“ limfocite T (după R.A. Weinberg, op. cit.). Nașterea și intrarea în funcțiune a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
efectoare. Ele nu ucid, ci doar poartă și transmit mesaje. Limfocitele T citotoxice (Tc, CTL, CD8+T cells) mai sunt numite și efectoare, deoarece. cu ajutorul unor enzime proteolitice pe care le aruncă asupra celulei victimă (adesea celulă infectată cu virusuri oncogene), o împinge pe aceasta către apoptoză. Limfocitele Tc exprimă pe suprafața lor receptori (în literatura anglofonă T-cells receptors, simbol TCRs), care pot recunoaște: a) o legare specifică a unui antigen peptidic la moleculele MHCI (existente la toate celulele nucleate) și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cursul procesului inflamator. C. ETAPA III-A A ELIMINĂRII se caracterizează prin apogeul transactivității reciproce dintre macrofage și celulele NK. Se produc cantități mari de IFNg și IL12. Are loc o distrugere masivă a celulelor tumorale (purtătoare de antigene virale oncogene, în cazul nostru). Această dezmembrare a elementelor celulare ale tumorii se face atât prin apoptoză cât și printr-o producție marcată de intermediari reactivi de oxigen și azot. D. ETAPA IV-A A ELIMINĂRII (faza finală) este dominată de cumularea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o veritabilă „inteligență“ a celulelor canceroase (A. Sogn, 1998). Într-adevăr, acestea sunt capabile să sesizeze pericolul, astfel că își retrag temporar antigenele de suprafață, pentru ca, după ce concentrația locală de limfocite a scăzut, respectivele antigene virale (parte induse de virusurile oncogene) să fie din nou expuse pe suprafața membranei plasmatice. Acest tip de imunomudulare mimează comportamentul melcilor care își scot sau își retrag cornițele în funcție de mediul favorabil sau ostil care-i solicită. Situații de acest gen au fost descrise și în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
diferite rearanjamente, mutații punctiforme, defecte în transcripția mesajului referitor la sinteza MHC, a TAP sau a b-2-microglobulinei, duc în final la scăderea sau chiar anularea procesului de prezentare al antigenului. Celulele infectate de anumite virusuri cu potență oncogenă sau transformate oncogen din alte cauze și care reușesc performanța de a anihila transportul MHC cl. I-a la suprafața celulelor, sunt ignorate de imunocite. Ele reușesc să supraviețuiască și să dea clone rezistente. Un exemplu în acest sens îl oferă Herpes simplex-1
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care reușesc performanța de a anihila transportul MHC cl. I-a la suprafața celulelor, sunt ignorate de imunocite. Ele reușesc să supraviețuiască și să dea clone rezistente. Un exemplu în acest sens îl oferă Herpes simplex-1 (HSV-1). Acest virus, potențial oncogen, dă naștere unei proteine timpurii (ICP47), care blochează prezentarea pe suprafața celulară a complexului de histocompatibilitate cl. I-a. Acest ICP47 cuplează cu afinitate transportorul asociat cu prezentarea antigenului respectiv TAP, blocând astfel adeziunea peptidelor antigenice la molecula de MHC
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
face cu alexina și, pe parcursul mai multor generații celulare, au selecționat variante de celule neoplazice rezistente. Respectivele variante au devenit abile să fabrice și să exprime la suprafața lor una sau mai multe proteine mCRP. Un herpes virus virulent și oncogen care produce limfoame și leucemii la unele specii de maimuțe sud-americane (Herpesvirus saimiri), exprimă o proteină înrudită cu mCRP-CD59 de la om. Aceasta protejează celulele infectate cu virus H.saimiri de a fi distruse de complementul gazdei. Au fost propuse și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
domeniu intracitoplasmatic din 145 aminoacizi, al cărui capăt este aminoterminal (B. Hoang și colab., 1996). În continuare, mesajul morții este transmis de la suprafața celulei, în interiorul ei. Să presupunem că un limfocit citotoxic (Tc) atacă o celulă-țintă infectată cu un virus oncogen. Respectiva celulă a exprimat pe suprafața ei antigene tumorale, tumoral-asociate sau virale, care au fost depistate de respectivul limfocit Tc. Evenimentele care urmează sunt schematizate grosso modo în fig. 7-19. b) Calea apoptotică intrinsecă, care este declanșată de stresul mitocondrial
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ei, proteina NAIP este un inhibitor al caspazelor 3 și 7. Se favorizează astfel dezvoltarea și progresia tumorilor. BCL, descoperit într-un limfom folicular, are acțiune antiapoptotică prin blocarea caspazelor 3 și 5. În anumite tumori, unele induse de virusuri oncogene umane (limfomul Burkit ș.a.), se selecționează linii celulare rezistente la apoptoză. Mecanismul acestei rezistențe, vizibil în cazul căii apoptotice extrinsece, este bararea abilității ligandului FasR de pe limfocite de a se cupla cu receptorii morții prezenți pe celulele canceroase. Așa cum s-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cazurile de cancer în care expresia MHC cl. I-a e scăzută, prognosticul este mai bun: limfocitele killer anihilează o parte însemnată din celulele tumorale care nu au MHC cl. I-a pe suprafața lor. 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om 8.1. Virusurile hepatitice și carcinomul hepatocelular 8.1.1. Aspecte generale Carcinomul hepatocelular (HCC) este una dintre cele mai frecvente și devastatoare tumori maligne din lume, în special în Asia și Africa. Cu o incidență de aproximativ
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu o varietate de factori ai gazdei. Celelalte virusuri hepatotrope cunoscute, VHA și VHE, nu produc sechele pe termen lung, iar în privința virusului hepatitei D, care apare întotdeauna împreună cu VHB, nu există dovezi convingătoare că ar contribui la creșterea potențialului oncogen. Virusul hepatitei G nu provoacă, probabil, o boală de ficat de niciun fel și nu există date cu privire la efectele cancerigene ale mai recentului descoperit virus transmis prin transfuzie (TTV). Bazele celulare și moleculare pentru HCC indus viral nu au fost
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fiecare probă testată la o concentrație cunoscută. Standardul VHB este o plasmidă ADN infecțioasă non-liniară care conține fragmente de VHB cu primele regiuni de legare identice cu secvența VHB țintă. Standardul VHB generează un produs de 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om amplificare VHB de aceeași lungime și compoziția de bază ca ADN-ul VHB țintă. Detectarea regiunii de legare a ADN-ului VHB standard este diferită de faza de cuantificare a ampliconului VHB țintă. În faza de reîncălzire a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a tumorilor crește progresiv. În contrast, infecția VHB dobândită la maturitate devine rareori cronică. Mecanismele prin care VHB conduce la apariția carcinomului hepatocelular nu sunt pe deplin lămurite. O problemă importantă încă nerezolvată este dacă VHB acționează printr-un mecanism oncogen cunoscut, în mod direct sau indirect. În general, se crede că VHB nu are un efect oncogen direct asupra celulelor hepatice infectate. Transformarea malignă a celulelor hepatice are loc după o perioadă lungă de hepatită cronică, frecvent asociată cu ciroza
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
VHB conduce la apariția carcinomului hepatocelular nu sunt pe deplin lămurite. O problemă importantă încă nerezolvată este dacă VHB acționează printr-un mecanism oncogen cunoscut, în mod direct sau indirect. În general, se crede că VHB nu are un efect oncogen direct asupra celulelor hepatice infectate. Transformarea malignă a celulelor hepatice are loc după o perioadă lungă de hepatită cronică, frecvent asociată cu ciroza hepatică. Aceasta indică faptul că este necesară o evoluție în mai multe etape, care implică multe mutații
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acțiune indirectă a virusului. Răspunsul imun al gazdei, împotriva pro tei nelor virale cu efect toxic asupra celulelor hepatice, pe termen lung poate cauza o necroză continuă a hepatocitelor, cu regenerare celulară consecutivă. Rezultă modificări genetice 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om care se cumulează. În plus, infecția persistentă cu VHB poate fi potențată de cancerigeni exogeni precum alcoolul și aflatoxina. Deși integrarea ADN-ului VHB în genomul celulei hepatice a fost detectată la majoritatea pacienților cu hepatită cronică cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acest lucru ar putea să nu contribuie în mod direct la hepatocarcinogeneză. Integrarea ADN-ului viral în genomul gazdei poate duce la activarea directă a oncogenelor celulare sau la instabilitatea secundară a cromozomilor. Cu toate acestea, activarea inserțională a potențialului oncogen a fost descrisă numai în cazuri rare și nu au fost determinate consecințe ale instabilității genetice rezultată din integrarea virală. În contrast, cele mai multe HCC la marmote, ca omolog uman, conțin ADN viral integrat cu situri de integrare preferențiale care activează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fiind un mecanism important numeric pentru inițierea carcinogenezei. Inserarea ADN-ului viral în secvențele marginale ale genomului gazdei reprezintă rezultatul frecvent din HCC. Aceste modificări ar putea promova instabilitate genomică prin eliminarea genelor supresoare tumorale sau prin modificarea relației Proteine oncogene? HCC 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om fizice dintre protooncogene sau genele supresoare tumorale și elementele de reglementare. 8.1.2.3.2. Carcinogeneza directă - VHB X, alte gene virale și gene ale gazdei ADN-ul VHB poate induce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
inițierea carcinogenezei. Inserarea ADN-ului viral în secvențele marginale ale genomului gazdei reprezintă rezultatul frecvent din HCC. Aceste modificări ar putea promova instabilitate genomică prin eliminarea genelor supresoare tumorale sau prin modificarea relației Proteine oncogene? HCC 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om fizice dintre protooncogene sau genele supresoare tumorale și elementele de reglementare. 8.1.2.3.2. Carcinogeneza directă - VHB X, alte gene virale și gene ale gazdei ADN-ul VHB poate induce transformarea malignă și prin alt mecanism
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de asemenea, supraexprimat în celulele maligne care conțin ADN al VHB integrat. Aceste constatări sugerează faptul că o interacțiune între VHB și TGF-α în țesutul hepatic de regenerare poate juca într-adevăr un rol în hepatocarcinogeneză. 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om 8.1.2.3.3. Carcinogeneza indirectă Observațiile potrivit cărora majoritatea HCC-urilor coexistă cu ciroza și că nu toate HCC-urile legate de VHB conțin integrări virale, susțin ipoteza că acest virus poate provoca, de asemenea, transformare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
regenerării. Posibilitatea ca VHC să poată fi, de asemenea, în mod direct carcinogen a fost inițial sugerată de observația câtorva tumori legate de acest virus apărute în țesut hepatic normal sau aproape de acesta. Celule stelate hepatice 8. Virusuri cu potențial oncogen pentru om împreună cu secvențele sale de reglementare pentru a dezvolta HCC. VHC ar trebui să exercite efectul său carcinogen direct dintr-o poziție extracromozomială. Secvența de aminoacizi dedusă din proteina core a VHC arată că este o proteină de bază
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]