976 matches
-
în acea perioadă, astfel încât timocitele aflate atunci în perioada de selecție/maturare nu „învață” să recunoască ca „self” această moleculă, ceea ce va favoriza ulterior apariția autoimunității anti ? celulare. Dintre celelalte locusuri posibil implicate în predispoziția pentru T1DM mai menționăm polimorfisme din gena CTLA-4 (Citotoxic T Lyphocyte Antigen) - IDDM12 și ICAM-1 (Intercellular Cell Adhesion Molecule) [30]. 3. Factori de Mediu 3.1 Generalități Mai multe argumente vin să susțină importanța factorilor de mediu în etiopatogenia T1DM. Astfel concordanța pentru DZ este
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
joacă un rol important în etiopatogenia T1DM, carența acesteia crescând riscul de apariție a bolii. Pe de o parte se știe că Vitamina D, prin receptorul său specific, exercită importante și multiple acțiuni imunomodulatorii [75]. Pe de altă parte, unele polimorfisme din gena receptorului Vitaminei D (VDR Receptor) au fost implicate în susceptibilitatea genetică pentru T1DM. Trecând la date experimentale, s-a arătat că administrarea de Vitamină D la animalele de experiență poate preveni apariția encefalomielitei, tiroiditei autoimune sau a nefritei
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
noi competențe profesionale sau chiar a unei specializări medicale distincte. Autorul „Limba este întâiul mare poem al unui popor” - Lucian Blaga (1895 - 1961) Introducere Specificul recuperării patologiei comunicării verbale abordate prin prisma specialității de Recuperare medicală Complexitatea recuperării neuro-motorii și polimorfismul semiologic al tulburărilor de limbaj după accidentele vasculare cerebrale au determinat individualizarea unor supraspecializări ca recuperarea afaziologică, domeniu în care cercetarea sindroamelor afazice, dar și standardizarea unor metode paraclinice moderne de investigație se află în plină desfășurare. Reabilitarea vorbirii prin
Recuperarea şi investigaţii le paraclinice în tulburările de comunicare verbală by Bogdan Dionisie () [Corola-publishinghouse/Science/91643_a_93183]
-
3]. Variabilitatea individuală, etnică și distribuția geografică diferită a CC poate fi explicată nu numai prin expunerea la factori de mediu diferiți, cu potențial oncogen variat, dar de asemenea prin susceptibilitatea individuală care se datorează unor variante genetice, cele mai multe fiind polimorfismele mononucleotidice (SNP - single nucleotide polymorphism). Aceasta explică nu numai susceptibilitatea pentru un anumit fenotip canceros, dar și particularitățile de evoluție ale bolii și răspunsul la tratament. În prezent se utilizează o multitudine de biomarkeri cu rol definit sau potențial în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
nucleotide polymorphism). Aceasta explică nu numai susceptibilitatea pentru un anumit fenotip canceros, dar și particularitățile de evoluție ale bolii și răspunsul la tratament. În prezent se utilizează o multitudine de biomarkeri cu rol definit sau potențial în CC (tabelul 85). POLIMORFISMELE GENETICE - MARKERI DE SUSCEPTIBILITATE În ciuda importanței potențiale a SNP în CC, individualizarea acestor polimorfisme cu scopul identificării populațiilor cu risc este încă limitată, având în vedere și dificultatea studierii unor cohorte semnificative, într-o localizare a cancerului cu frecvență relativ
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
particularitățile de evoluție ale bolii și răspunsul la tratament. În prezent se utilizează o multitudine de biomarkeri cu rol definit sau potențial în CC (tabelul 85). POLIMORFISMELE GENETICE - MARKERI DE SUSCEPTIBILITATE În ciuda importanței potențiale a SNP în CC, individualizarea acestor polimorfisme cu scopul identificării populațiilor cu risc este încă limitată, având în vedere și dificultatea studierii unor cohorte semnificative, într-o localizare a cancerului cu frecvență relativ scăzută. CC este considerat ca fiind una dintre localizarile cancerului pentru care nu există
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
și dificultatea studierii unor cohorte semnificative, într-o localizare a cancerului cu frecvență relativ scăzută. CC este considerat ca fiind una dintre localizarile cancerului pentru care nu există încă studii de asociere genetică la nivelul întregului genom uman (GWAS) [4]. POLIMORFISME MONONUCLEOTIDICE ALE miARN Se descriu trei tipuri de polimorfisme/ mutații ale miARN;care interesează biogeneza mi ARN;care interesează sediile țintă la nivelul cărora acționează mi ARN;care interesează secvențele mi ARN matur, ele putând să conducă la creșterea sau
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
a cancerului cu frecvență relativ scăzută. CC este considerat ca fiind una dintre localizarile cancerului pentru care nu există încă studii de asociere genetică la nivelul întregului genom uman (GWAS) [4]. POLIMORFISME MONONUCLEOTIDICE ALE miARN Se descriu trei tipuri de polimorfisme/ mutații ale miARN;care interesează biogeneza mi ARN;care interesează sediile țintă la nivelul cărora acționează mi ARN;care interesează secvențele mi ARN matur, ele putând să conducă la creșterea sau scăderea nivelului de expresie ale miARN [5]. În general
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
la creșterea sau scăderea nivelului de expresie ale miARN [5]. În general, variantele funcționale se produc în secvențele primare (pri) sau precursoare (pre) ale miARN (în felul acesta fiind interesată biogeneza) sau în sediile țintă de legare ale miARN matur. Polimorfismul heterozigot G/C (rs2910164) în regiunea precursoare a genei miR 146a este implicat în modularea riscului de cancer hepatic pe calea semnalizării NF-KB și reglării procesului de apoptoză [6]. Deși, din punct de vedere teoretic, varianta heterozigotă G/C a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
procesului inflamator pe calea semnalizării NFKB și a citokinelor proinflamatoare, până în prezent nu există dovezi clare ale implicării sale în producerea CC, cu toate că se sugerează că ar exista un efect protector al acestei variante, în principal pentru localizarea extrahepatică [7]. POLIMORFISMUL p53 și mdm2 Gena supresoare p53 are un rol important în stabilitatea genomică, dereglarea căii p53 fiind o trăsătură frecvent întâlnită în numeroase cancere umane, inclusiv CC [8]. Într-un studiu care a analizat SNP 72 al p53 și SNP
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
murine double minut 2) s-a evidențiat că varianta genetică SNP 72 CC, care realizează un control deficitar al mecanismului de apoptoză și alela majoră T a SNP 309 a mdm2 cresc riscul genetic de CC (OR 4,36) [9]. POLIMORFISMUL GENEI GNB-3 Gena GMB-3 (G protein-signal transduction and apoptosis) moduleaza transducția semnalului proteinei G și apoptoza și a fost studiată pentru valoarea sa predictivă în diferite localizări ale cancerului. Pacienții cu cancer extrahepatic homozigoți pentru alela C a GMB3 825
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
suprafața apicală a hepatocitelor și a colangiocitelor [11]. Mutațiile genelor care codifică sistemele de transport pot influența secretia biliară, pot produce o modificare a concentrației constituenților biliari, cu expunerea colangiocitelor la xenobiotice sau mutageni endogeni, care pot interveni în tumorigeneză. Polimorfismul MRP2/ ABCC 2 Proteina 2 asociată proteinei de rezistență multidrog (MRP 2) este cunoscută în terminologia nouă sub numele de ABCC 2 și este un membru al transportatorilor casetei de legare ATP (ABC), exprimați la nivelul membranei apicale a hepatocitelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
al agenților toxici exo și endogeni. Varianta genetică a ABCC2: c.3972 C>T la nivelul exonului 28 se asociază cu riscul de carcinom hepatocelular (CHC), dar de asemenea și cu un risc crescut de CC (OR 1,85) [13]. Polimorfismul MDR3 Proteina de rezistență multidrog 3 (MDR3), componentă a casetei de legare ATP, subfamilia B, cunoscută și sub numele de ABCB 4, are funcția de translocator al fosfolipidelor prin membrana canaliculară hepatocitară. Mutațiile sale sunt implicate în producerea colestazei familiale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
translocator al fosfolipidelor prin membrana canaliculară hepatocitară. Mutațiile sale sunt implicate în producerea colestazei familiale progresive 3 (PFIC 3), colelitiaza asociată cu nivel scăzut de fosfolipide în bilă (sindromul LPAC) și colestaza intrahepatică de sarcină [14]. S-au comunicat două polimorfisme genetice asociate cu riscul de CC: c. 1469 T> C în exonul 3, cu status heterozigot în țesutul hepatic și leucocitele periferice care codifică o variantă proteică MDR3: p. Ile490Thr și un al doilea polimorfism c. 2932 T >C, care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
14]. S-au comunicat două polimorfisme genetice asociate cu riscul de CC: c. 1469 T> C în exonul 3, cu status heterozigot în țesutul hepatic și leucocitele periferice care codifică o variantă proteică MDR3: p. Ile490Thr și un al doilea polimorfism c. 2932 T >C, care codifică varianta proteică p Ser 978 Pro [15]. Din punct de vedere teoretic, pot fi identificate polimorfisme ale tuturor transportorilor canaliculari: BSEP (ABCB 11): pompa de export a sărurilor biliare, FIC 1 (ATP8B1): transportorul aminofosfolipidic
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
în țesutul hepatic și leucocitele periferice care codifică o variantă proteică MDR3: p. Ile490Thr și un al doilea polimorfism c. 2932 T >C, care codifică varianta proteică p Ser 978 Pro [15]. Din punct de vedere teoretic, pot fi identificate polimorfisme ale tuturor transportorilor canaliculari: BSEP (ABCB 11): pompa de export a sărurilor biliare, FIC 1 (ATP8B1): transportorul aminofosfolipidic clasa I sau a receptorilor nucleari, în principal receptorul farnesoid X [16]. POLIMORFISMUL ENZIMELOR DE FAZĂ I ȘI II Cei mai mulți carcinogeni chimici
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
15]. Din punct de vedere teoretic, pot fi identificate polimorfisme ale tuturor transportorilor canaliculari: BSEP (ABCB 11): pompa de export a sărurilor biliare, FIC 1 (ATP8B1): transportorul aminofosfolipidic clasa I sau a receptorilor nucleari, în principal receptorul farnesoid X [16]. POLIMORFISMUL ENZIMELOR DE FAZĂ I ȘI II Cei mai mulți carcinogeni chimici necesită un proces de bioactivare pentru a-și valida acțiunea. În același timp, organismul posedă sisteme de detoxifiere, care transformă substanțele potențial carcinogene în produși inactivi, care se excretă din organism
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
și în principal, glutationS-transferazele, care realizează reacții de glucuronidare, sulfatare, metilare sau anilare, prin care se transformă xenobioticele în metaboliți hidrosolubili, care sunt excretați pe cale hepatică sau renală. Variabilitatea expresiei diferitelor enzime de fază I sau II este dependentă de polimorfismele genetice ale genelor care codifică enzimele, cele mai multe fiind rezultatul substituției nucleotidice în regiunea codantă a genei, care rezultă într-o modificare structurală a produsului genei (SNP nonsinonime) [19]. Polimorfismul genelor DME determină prezența mai multor polimorfisme fenotipice:metabolizatori lenți, datorită
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
expresiei diferitelor enzime de fază I sau II este dependentă de polimorfismele genetice ale genelor care codifică enzimele, cele mai multe fiind rezultatul substituției nucleotidice în regiunea codantă a genei, care rezultă într-o modificare structurală a produsului genei (SNP nonsinonime) [19]. Polimorfismul genelor DME determină prezența mai multor polimorfisme fenotipice:metabolizatori lenți, datorită unei activități enzimatice absente sau foarte scăzută și care se datorează unor mutații prezente în ambele alele (formele mutante homozigote);metabolizatori intermediari, care prezintă o singură alelă activă (formele
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
II este dependentă de polimorfismele genetice ale genelor care codifică enzimele, cele mai multe fiind rezultatul substituției nucleotidice în regiunea codantă a genei, care rezultă într-o modificare structurală a produsului genei (SNP nonsinonime) [19]. Polimorfismul genelor DME determină prezența mai multor polimorfisme fenotipice:metabolizatori lenți, datorită unei activități enzimatice absente sau foarte scăzută și care se datorează unor mutații prezente în ambele alele (formele mutante homozigote);metabolizatori intermediari, care prezintă o singură alelă activă (formele heterozigote);metabolizatori rapizi, care prezintă ambele alele
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
mutații prezente în ambele alele (formele mutante homozigote);metabolizatori intermediari, care prezintă o singură alelă activă (formele heterozigote);metabolizatori rapizi, care prezintă ambele alele active;metabolizatori ultrarapizi cu prezența de copii multiple ale alelelor active [20]. Enzime de fază I Polimorfismul CYP1A1/2; CYP1B1 CYP1A este exprimat în ficat, în timp ce CYP1A1 și CYP1B1 au expresii în țesuturi extrahepatice [21]. Până în prezent sunt descrise pentru CYP1A1 133 SNP-uri, 23 dintre ele fiind mutații nonsinonime, dar nu s-a putut face legătura
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
18 alele ale NAT2 și 27 alele ale NAT1, iar în cadrul izoformei NAT2 s-au caracterizat mai multe SNP, care formează haplotipuri „defective”: NAT2x5,x6 și x7 și care au prevalență diferită în populația caucaziană față de cea asiatică. Subiecții cu polimorfismul NAT2 de tip acetilatori lenți (genotipul NAT2x6 și x7) au un risc scăzut de dezvoltare a CC, iar NAT1x1 nu prezintă risc de CC [ 23, 24, 25]. Acetilatorii lenți au de asemenea un risc scăzut de cancer de vezică urinară
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
prezintă risc de CC [ 23, 24, 25]. Acetilatorii lenți au de asemenea un risc scăzut de cancer de vezică urinară la fumători, iar cei rapizi au risc crescut de cancer de colon la fumători și consumatorii de carne roșie [26]. Polimorfismul NADH-chinon-oxidoreductazei (NQO1) Enzima catalizează procesele de reducere, favorizând detoxificarea și prevenind formarea speciilor reactive de oxigen, având de asemenea rol în regenerarea formelor antioxidante ale tocoferolului și ubicvinonei [27]. Gena umană NQO1 prezintă 300 SNP-uri, cel mai comun polimorfism
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
Polimorfismul NADH-chinon-oxidoreductazei (NQO1) Enzima catalizează procesele de reducere, favorizând detoxificarea și prevenind formarea speciilor reactive de oxigen, având de asemenea rol în regenerarea formelor antioxidante ale tocoferolului și ubicvinonei [27]. Gena umană NQO1 prezintă 300 SNP-uri, cel mai comun polimorfism fiind mutația nonsinonimă 609C>7 (P187S), care determină reducerea activității enzimatice, datorită degradării rapide a proteinei mutante [28]. În populația asiatică NQO1 609 T se asociază cu un risc scăzut de CC în timp ce genotipul sălbatic 609 C prezintă risc crescut
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
a proteinei mutante [28]. În populația asiatică NQO1 609 T se asociază cu un risc scăzut de CC în timp ce genotipul sălbatic 609 C prezintă risc crescut de CC, riscul fiind majorat la pacienții cu alele nule pentru genotipul GSTT1 [29]. Polimorfismul glutation-S-transferazelor (GST) Enzimele glutation-S-transferaze au numeroase izoforme: citozolice, mitocondriale și microzomale. Rolul major al acestor enzime constă în detoxifierea xenobioticelor pe care le transformă în conjugați hidrosolubili, care sunt excretați pe cale biliară sau renală, conferind astfel nu numai fundamentul de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]