441 matches
-
ADN metiltransferază cu o afinitate bine exprimată față de substratul ADN hemimetilat (Herman și colab., 1995; 1998; Thibodeau și colab., 1996; Graff și colab., 1995; 1998; Kane și colab., 1997). Procesul epigenetic acționează ca o alternativă la mutațiile ce fracturează genele supresoare de tumori, alterându-le funcția normală și predispune la apariția de modificări ale activității genice prin inactivarea genelor ce participă prin produșii lor în procesele de reparare a leziunilor din ADN, fără a modifica structura acestora (secvența de nucleotide). Studiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cazul PML, produsul genei pml este fuzionat cu receptorul pentru acidul retinoic (RAR). Acest receptor are rolul de a recruta HDAC și interferă, de asemenea, și cu procesele de metilare ADN, determinând blocarea transcrierii și prin aceasta silențierea unei gene supresor tumorale (Di Croce și colab., 2002). În cazul AML, domeniul de legare la ADN al factorului de transcriere AML-1 este fuzionat cu o proteină denumită ETO ce intereacționează cu HDAC. Astfel, recrutarea aberantă a HDAC determină blocarea diferențierii celulare prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
trei mecanisme principale prin care metilarea situsurilor CpG ar putea contribui la fenotipul oncogenic (Jones și Laird, 1999; Jones și Baylin, 2002; Herman și Baylin, 2003): 1. hipometilarea genomică ce conduce la instabilitatea genomului; 2. hipermetilarea locală a promotorilor genelor supresor tumorale, și 3. mutageneza directă - situsurile CpG sunt hot spot-uri pentru tranziția C → T determinată de deaminarea hidrolitică spontană (sau chiar de implicarea însăși a enzimei ADN metiltransferaza). De asemenea, situsurile CpG metilate pot fi ținte pentru unii carcinogeni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cancer la om au evidențiat că multe gene implicate în tumorigeneză au secvențe nucleotidice intens metilate la nivelul insulelor CpG din promotor care, în mod normal sunt submetilate (Baylin și colab., 1998; Jones și Laird, 1999). Aproape jumătate dintre genele supresoare de tumori care sunt implicate în cancere familiale (ereditare) pot fi inactivate prin hipermetilarea promotorului în cancerele sporadice (non-familiale, neereditare) (tabelul 27.2). Sunt unele date care arată că hipermetilarea promotorului se asociază relativ frecvent cu inactivarea genei brca1, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
date care arată că hipermetilarea promotorului se asociază relativ frecvent cu inactivarea genei brca1, în carcinomul neereditar de sân și de ovar (Baylin și Herman, 2000) și cu alte tipuri de tumori solide. Hipermetilarea promotorului (fig. 27.1) unor gene supresor tumorale (GST) apare în numeroase tipuri de cancer, incluzând limfoame și alte malignizări hematologice (vezi tabelul 27.2). Complexele represoare sunt reprezentate de represorii direcți R1 și R2; corepresorul SIN3; histondeacetilaza, HDAC. Factorii sunt redați ca fiind legați la regiunea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a demonstrat că schimbările nivelului de metilare a ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
S-a demonstrat că schimbările nivelului de metilare a ADN din celulele maligne, deși nu sunt ele însele produsul transformării maligne, pot juca un rol instrumental în dezvoltarea neoplaziilor (Esteller și colab., 1998; 2000; Leug și colab., 1999). Hipermetilarea genelor supresor tumorale ca mecanism epigenetic potențial de inactivare a fost prima dată descrisă la gena rb1, la cazurile sporadice de retinoblastom de la om (Greger și colab., 1989; 1994; Sakai și colab., 1991), la care insulele CpG, de la capătul 5’ al secvenței
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
particular de țesut și de asemenea, specific unui anumit stadiu de dezvoltare. Dereglări ale expresiei genelor pentru ARNmi au fost asociate cu diferite tipuri de cancere, datorită perturbărilor produse în reglarea expresiei unor oncogene și a anumitor tipuri de gene supresor tumorale a căror funcționare este controlată prin acest mecanism, al ARN de interferență. De exemplu, miR-15a și miR16-1 suprimă expresia Bcl-2 (Cimmino și colab., 2005). Deleția regiunii 13q14.1 ce codifică pentru cele două molecule ARNmi menționate anterior, a fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Protooncogena ras reprezintă ținta directă a mutației induse de carcinogeni chimici, fapt evidențiat de Mariano Barbacid și colaboratorii săi, în anul 1985. Cele mai clare exemple de mutații induse de carcinogeni, în cazul tumorilor umane, sunt oferite de mutațiile genei supresoare ale creșterii tumorale p53. Expunerea la aflatoxina B1 - un carcinogen chimic puternic, produs de fungi din genul Aspergillus, reprezintă un factor de risc major pentru neoplazia hepatică, în zone din China și Africa de Sud. În aceste zone, o mare parte a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
hepatic are la bază mutații ale genei p53, reprezentate de transversii G→T, iar acesta reprezintă principalul tip de mutație produsă de aflatoxină. Mutațiile genei p53 apar în carcinoamele tegumentare induse prin iradiere UV. Este evident că oncogenele și genele supresoare ale creșterii tumorale sunt ținte directe pentru acțiunea carcinogenilor mutagenici care acționează asupra organismului uman. Rolul c-myc în patogeneza limfomului Burkitt (neoplazie a limfocitelor B) este clar evidențiat: gena c-myc este activată uniform prin translocație în locusul genic imunoglobulinic. Această
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
directă a oncogenelor celulare, bazată pe apariția unor alterări genetice specifice în tumori. Capitolul 29 INTERFERENȚE ONCOGENEZĂ - IMUNITATE 29.1. RĂSPUNSUL IMUN ANTITUMORAL Creșterea anormală este prevenită prin diferite mecanisme de control: mecanisme de reparare a leziunilor ADN, acțiunea genelor supresoare de tumori sau prin apoptoza celulelor care au suferit leziuni ireversibile. Dacă aceste mecanisme nu mai sunt operative, celula continuă să prolifereze. Celula malignă se află într-o interacțiune dinamică cu micromediul ce determină supraviețuirea sau moartea ei. Imunogenitatea tumorilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cele mai multe dintre aceste afecțiuni s-a observat prezența unor dereglări funcționale ale proteinelor din familia de inhibitori ai apoptozei (IAPs - de la Inhibitors of Apoptosis Proteins) (Lotocki și colab., 2002). Familia de proteine IAP constituie un grup relativ recent identificat de supresori apoptotici ce sau dovedit a fi conservați în seria animală. Primele proteine IAP au fost identificate în anii 1993 și 1994 la insecte precum Cydia pomonella, infectată cu un Baculovirus inductor al granulozei virale și Orgyia pseudotsugata, infectată cu virusul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apoptozei nu este pe deplin elucidat, însă se cunoaște cu certitudine că aceste proteine funcționează ca inhibitori ai caspazelor. Cele mai multe proteine IAP umane au capacitatea de a se lega direct doar de anumite caspaze și de a le inhiba. Astfel, supresorii apoptotici IAP se leagă doar de caspazele 3, 7 și 9 nu însă și de caspazele 1, 6, 8 și 10. Unele caspaze inhibate (caspazele 3 și 7) funcționează ca efectori terminali ai apoptozei și clivează diferite proteine responsabile de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Astfel de asocieri sunt reprezentate de neuroblastoame (pierderea cromozomului matern 1p36 și a cromozomului 2 patern), leucemia acută mieloblastică (pierderea cromozomului 7 patern), rabdomisarcoamele (pierderea regiunii cromozomale 11p15.5 materne) etc. Conform ipotezei celor două lovituri ale lui Knudson, genele supresoare tumorale sunt silențiate de obicei prin inactivarea secvențială a ambelor alele (fig. 31.6). În cazul expresiei alelei materne pentru genele supresoare tumorale, prima lovitură este reprezentată de amprentarea sau inactivarea alelei paterne, iar pierderea preferențială maternă a heterozigozității materne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
patern), rabdomisarcoamele (pierderea regiunii cromozomale 11p15.5 materne) etc. Conform ipotezei celor două lovituri ale lui Knudson, genele supresoare tumorale sunt silențiate de obicei prin inactivarea secvențială a ambelor alele (fig. 31.6). În cazul expresiei alelei materne pentru genele supresoare tumorale, prima lovitură este reprezentată de amprentarea sau inactivarea alelei paterne, iar pierderea preferențială maternă a heterozigozității materne are efectul celei de-a doua lovituri. Cap. 31. Imprinting genetic in tumorigeneză Pierderea imprinting-ului are valoarea unui mecanism alternativ de activare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
lovituri. Cap. 31. Imprinting genetic in tumorigeneză Pierderea imprinting-ului are valoarea unui mecanism alternativ de activare a expresiei unei gene date (Feinberg, 1993). Mecanismele prin care genele amprentate sunt implicate în tumorigeneză sunt diferite (fig. 31.7). În cazul genelor supresoare tumorale, datorită imprintingului genetic este exprimată doar o alelă. Pierderea heterozigozității (LOH) alelei exprimate sau inactivarea prin mutație a acestei alele determină pierderea funcției genei (fig. 31.7A). De asemenea, în cazul protooncogenelor doar una dintre alele este exprimată datorită
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Fraga și colab., 2004). Pentru mecanismele hipometilării sunt notabile două exemple: activarea PAX2 și a genei miARN let-7a-3 implicate în cancerele de endometru (Wu și colab., 2005) și de colon (Brueckner și colab., 2007). Studiile ulterioare au identificat hipermetilarea genelor supresoare tumorale (Herman și colab., 1995) și mai recent s-a raportat inactivarea genelor miARN prin metilarea ADN (Lujambio și colab., 2007). Hipermetilarea insulelor CpG din promotorii genelor supresoare tumorale este un eveniment important în inițierea tumorală care determină inactivarea acestor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de colon (Brueckner și colab., 2007). Studiile ulterioare au identificat hipermetilarea genelor supresoare tumorale (Herman și colab., 1995) și mai recent s-a raportat inactivarea genelor miARN prin metilarea ADN (Lujambio și colab., 2007). Hipermetilarea insulelor CpG din promotorii genelor supresoare tumorale este un eveniment important în inițierea tumorală care determină inactivarea acestor gene, de exemplu genele Rb (Sakai și colab., 1991), hMLH1(Herman și Baylin, 2003) sau BRCA (Esteller și colab., 2000). Hipermetilarea apare în diverse stadii de dezvoltare a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de modificări ale metilării (tabelul 31.6) (Perry și colab., 2006) care pot constitui biomarkeri de prognostic și diagnostic (Esteller și colab., 2001). 31.2.4. CONCLUZII Dereglarea imprinting-ului genetic în cancer este datorată pe de o parte silențierii genelor supresoare ale creșterii tumorale și pe de altă parte metilării aberante a ADN care afectează expresia genelor amprentate. Pierderea imprinting-ului (LOI) pentru locusul IGF2-H19 a fost asociată cu o varietate de tumori. În tumorile Wilms, pierderea imprinting-ului IGF2 a fost asociată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asemenea abordare terapeutică poate fi aplicată doar anumitor pacienți, dar răspunsul exact la aceste întrebări va putea fi dat numai după efectuarea unui număr mare de testări clinice. Există posibilitatea ca o kinază reglată în mod normal de o proteină supresor tumorală să devină activată constitutiv în urma pierderii genei supresoare de tumori. Acesta este cazul fosfatazei tumorsupresoare PTEN care reglează semnalul de la fosfatidil-inositol 3 -kinază (PI 3-kinază) la serină/treonină kinază. Tumorile din care lipsește PTEN prezintă o hiperactivitate Akt kinazică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dar răspunsul exact la aceste întrebări va putea fi dat numai după efectuarea unui număr mare de testări clinice. Există posibilitatea ca o kinază reglată în mod normal de o proteină supresor tumorală să devină activată constitutiv în urma pierderii genei supresoare de tumori. Acesta este cazul fosfatazei tumorsupresoare PTEN care reglează semnalul de la fosfatidil-inositol 3 -kinază (PI 3-kinază) la serină/treonină kinază. Tumorile din care lipsește PTEN prezintă o hiperactivitate Akt kinazică. Alelele activate pentru PI 3-kinază și funcția Akt sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulelor tumorale PTEN null (Neshat și colab., 2001; Podsypanina și colab., 2001). Un alt grup de tumori care sunt considerate ca obiect al terapeuticii cu inhibitori kinazici sunt acelea la care nu apar evidente leziunile genetice, incluzând cele ale genelor supresoare de tumori, dar la care este raportată superexpresia țintei kinazice. Este vorba de o mare complexitate a rețelelor reglatoare care în urma unor blocaje se ajunge la modificări ale expresiei genice, dar devine dificil în aceste cazuri să se aprecieze că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
iaaM și ipt din diferite izolate de A. tumefaciens exită o identitate de secvență de aproximativ 90% este posibil ca o asemenea strategie să ofere un spectru îngust de rezistență la tumorigeneză de colet. Admițând că A. tumefaciens nu posedă supresori de silențiere genică de tip viral, autorii au emis ipoteza că rezistența ar putea fi înalt durabilă, deoarece specificitatea este mediată de hibridarea ARN, mai curând decât de legarea de proteină. Pentru multe sisteme genice de rezistență a plantelor la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a celulei-gazdă, precum transferul ADN-T în nucleul celular și echilibrul hormonal la nivelul țesutului infectat. Unele plante dețin în genomul lor informația ereditară care asigură prevenirea formării tumorilor, ceea ce ar echivala cu prezența în genomul vegetal a unor gene supresoare de tumori, analoage celor din celulele mamiferelor. Dacă acesta ar fi cazul, atunci descoperirea genelor supresoare de tumori la plante ar deschide un câmp vast de investigații, cu implicații majore în identificarea strategiei terapeutice în maladia canceroasă la om. Procesul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Unele plante dețin în genomul lor informația ereditară care asigură prevenirea formării tumorilor, ceea ce ar echivala cu prezența în genomul vegetal a unor gene supresoare de tumori, analoage celor din celulele mamiferelor. Dacă acesta ar fi cazul, atunci descoperirea genelor supresoare de tumori la plante ar deschide un câmp vast de investigații, cu implicații majore în identificarea strategiei terapeutice în maladia canceroasă la om. Procesul tumorigenezei vegetale presupune cel puțin două etape: 1) contactul celulei gazdă cu Agrobacterium și inducția genelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]