444 matches
-
la activarea căii Wnt, iar în G6 sunt incluse tumorile care prezintă noduli sateliți, activarea căii Wnt prin mutații ale β-cateninei și o pierdere a expresiei E-caderinei [90]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ METILAREA ADN În CHC inactivarea epigenetică a genelor supresoare tumorale este mediată prin hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare ale genelor și prin modificări ale histonelor. Un studiu de analiză a statusului metilării a evidențiat că CHC de etiologie virală și cel asociat cu boala hepatică alcoolică prezintă un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
prognosticului nefavorabil la pacienții cu CHC [92]. În cazul CHC asociate infecției cu VHB, proteina virală HBx determină fie prin transactivare transcripțională, fie prin interacțiune directă, o creștere a expresiei genelor DNMT care va fi urmată de inactivarea unor gene supresoare tumorale țintă. În cazul CHC asociat infecției cu VHC inactivarea prin hipermetilare a regiunii promotoare a fost descrisă mai frecvent pentru genele supresoare tumorale SOCS-1, RASSF1A, STAT-1, APC, GADD45B și p15 [93]. Un alt aspect al metilării aberante a ADN
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
prin interacțiune directă, o creștere a expresiei genelor DNMT care va fi urmată de inactivarea unor gene supresoare tumorale țintă. În cazul CHC asociat infecției cu VHC inactivarea prin hipermetilare a regiunii promotoare a fost descrisă mai frecvent pentru genele supresoare tumorale SOCS-1, RASSF1A, STAT-1, APC, GADD45B și p15 [93]. Un alt aspect al metilării aberante a ADN este reprezentat de inactivarea epigenetică a genomurilor virale, fiind descrisă represarea transcripției genei antigenului de suprafață (AgHBs) prin hipermetilarea promotorului care explică existența
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
în CHC subliniază importanța acestui miARN în tumorigeneza hepatică, demonstrând în același timp capacitatea unui singur miARN de a regla expresia unor multiple gene țintă. Familia let-7 este unul dintre primii miARN descoperiți la nematodul C elegans care funcționează ca supresor tumoral. Atât în tumorile primare, cât și în metastazele de CHC a fost găsit un nivel foarte scăzut al expresiei let-7g, fiind considerat un predictor al supraviețuirii reduse a pacienților cu CHC. Experimental s-a constatat o inhibare a proliferării
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
considerat un predictor al supraviețuirii reduse a pacienților cu CHC. Experimental s-a constatat o inhibare a proliferării celulelor de CHC după transfecția cu let-7g, care a fost indusă prin scăderea expresiei oncogenei c-MYC, ceea ce confirmă rolul său de supresor tumoral [102]. Cercetări recente au identificat în CHC 20 de miARN ce includ și let-7, asociați cu apariția metastazelor intrahepatice și a embolilor tumorali în vena portă [103]. Let-7 poate supresa apariția metastazelor inhibând motilitatea celulară și formarea coloniilor metastatice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
miR-221 în inhibarea apoptozei din CHC prin represarea transcripției genei BMF (Bcl-2 modifying factor) ce codifică o proteină proapoptotică [111]. Supraexpresia MiR-222 a fost evidențiată în CHC cu o frecvență cuprinsă între 50-95% în funcție de studiu. MiR-222 acționează împreună cu miR-221 ca supresori ai transcripției genelor PTEN și TIMP3 (codifică inhibitorul MMP-3), prin care induc activarea căii de semnalizare PI3K/Akt și creșterea capacității migratorii și invazive a celulelor tumorale. Astfel, în CHC miR-221 și miR-222 acționează ca oncogene care promovează creșterea celulelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
Un nivel crescut al expresiei miR-21, identificat în 50-75% dintre tumorile și liniile celulare de CHC, se asociază cu creșterea proliferării, migrării și invazivității celulelor tumorale. Supraexpresia persistentă a miR-21 în CHC reprezintă un mecanism prin care sunt inactivate efectele supresoare tumorale ale genei PTEN și asigură astfel supraviețuirea celulelor tumorale prin activarea căii de semnalizare PI3C/AKT. Rolul hormonilor sexuali, androgeni și estrogeni, în apariția CHC predominant la sexul masculin a fost dovedit printr-o serie de studii în care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
celule inflamatorii și miofibroblaști activați. Rolul important al căii NF-κB în ficat este susținut de constatarea că ablația genetică a reglatorilor căii NF-κB în modelele murine determină leziuni ale hepatocitelor, fibroză și CHC, în lipsa unor mutații în oncogenele sau genele supresoare tumorale. Rezultatele acestor studii de inducere experimentală a CHC subliniază atât rolul căii NF-κB în progresia bolii hepatice cronice, cât și existența unei legături între leziunile hepatocitare, inflamație, fibroză și CHC [130]. Un rol în patogeneza CHC este atribuit și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
indirecte asupra hepatocitelor, deși această ipoteză suscită încă numeroase dezbateri. Un efect direct este reprezentat de integrarea ADN viral în genomul hepatocitelor unde acționează ca agent mutagenic (mutageneză inserțională) producând anomalii cromozomiale (duplicații, deleții, translocații, inversiuni etc.), inactivări ale genelor supresoare tumorale și activări ale proto-oncogenelor ce duc la o instabilitate genomică. Integrarea genomului VHB în nucleul celulei gazdă este un proces aleator și multiplu, fiind reprezentat de o structură circulară de ADN notată cccADN care servește ca matriță pentru transcripția
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
kinase/c-Jun NH2-terminal kinase) [165], NF-κB (nuclear factor-kappa B) [166], FAK (focal adhesion kinase) [167], amplifică semnalizarea TGF-β prin interacțiune directă cu Smad4, interacționează direct și indirect cu proteinele care intervin în procesele de reparare a ADN-ului, cu proteinele supresoare tumorale (p53 și APC), cu reglatori ai ciclului celular, factori de creștere, receptori, cytokine, gene implicate în apoptoză, având ca rezultat apariția unor anomalii transcripționale globale care vor contribui la inițierea, progresia și dezvoltarea CHC [168-171]. Proteina HBx poate induce
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
VHC și/sau proteina virală core interacționează cu celulele dendritice, importante pentru activarea celulelor T;VHC poate cauza stresul reticulului endoplasmatic cu efecte procarcinogene asociate;procesul inflamator cronic asociat infecției persistente cu VHC determină ,,comutarea” activității TGF-β de la funcția de supresor tumoral la cea de promovare a fibrogenezei prin intermediul activării căii JNK/Smad3, ceea ce duce la accentuarea fibrozei hepatice și creșterii riscului de apariție a CHC [187];prin proprietățile sale oncogenice proteina virală core induce speciile reactive de oxigen (ROS) și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
constă în interacțiunea factorilor de mediu (carcinogenele din fumul de tutun și posibil din atmosfera poluată) cu factorii de creștere autocrini și receptorii lor (EGF, CRP), precum și din activarea oncogenelor dominante. Acești factori sunt contrabalansați de acțiunea antioncogenelor (gene recesive supresoare) și a factorilor inhibitori ai proliferării (TGFb). Agenți etiologici Factorii de mediu Fumatul. Azi se știe că aproximativ 80% din CBP apar la persoane care sunt sau au fost fumătoare. Riscul de CBP este de 20 ori mai mare la
Tratat de chirurgie vol. IV. Chirurgie toracică. by TEODOR HORVAT, ALEXANDRU NICODIN, CEZAR MOTAŞ () [Corola-publishinghouse/Science/92109_a_92604]
-
mutațiilor apărute la acest nivel. O serie de cercetări ale lui Rodenhuis, 1990 [49] și Minna, 1993 [36] au evidențiat rolul oncogenelor umane în geneza CBP. Așa cum se știe, oncogenele sunt de două tipuri: oncogene dominante și oncogene recesive (gene supresoare tumorale). Mutațiile ce apar la nivelul acestor gene, sau la nivelul elementelor lor de control, ar fi responsabile de inițierea procesului tumoral. Există mai multe oncogene dominante și gene supresoare tumorale implicate în diversele tipuri de CBP (tabelul 6.7
Tratat de chirurgie vol. IV. Chirurgie toracică. by TEODOR HORVAT, ALEXANDRU NICODIN, CEZAR MOTAŞ () [Corola-publishinghouse/Science/92109_a_92604]
-
sunt de două tipuri: oncogene dominante și oncogene recesive (gene supresoare tumorale). Mutațiile ce apar la nivelul acestor gene, sau la nivelul elementelor lor de control, ar fi responsabile de inițierea procesului tumoral. Există mai multe oncogene dominante și gene supresoare tumorale implicate în diversele tipuri de CBP (tabelul 6.7). Între diferitele tipuri histopatologice de CBP există puține diferențe genetice semnificative (Rusch) [50]. Cazurile cu celule tumorale cu o mutație ras au o supraviețuire semnificativ inferioară. Acest lucru se evidențiază
Tratat de chirurgie vol. IV. Chirurgie toracică. by TEODOR HORVAT, ALEXANDRU NICODIN, CEZAR MOTAŞ () [Corola-publishinghouse/Science/92109_a_92604]
-
depresia mitozei limfocitare etc. Două ipoteze par credibile: anticorpii antiidiotip și producerea de celule supresive. În clinica umană, prin culturi mixte de celule ale subiecților donator și primitor, s-a stabilit că aceste celule supresive sunt celule CD8+ (limfocite T supresoare). Bolnavii politransfuzați prezintă o serie de anomalii fenotipice limfocitare, care pot fi puse în evidență în sângele periferic. Astfel, activitatea limfocitelor NK (Natural Killer) este diminuată, iar numărul celulelor purtătoare de antigen DK este crescut (limfocite T activate), care poartă
Tratat de chirurgie vol. IV. Chirurgie toracică. by TEODOR HORVAT, ALEXANDRU NICODIN, CEZAR MOTAŞ () [Corola-publishinghouse/Science/92109_a_92604]
-
au încercat identificarea lor pe baza unor aspecte morfologice sau prin detectarea unor markeri moleculari în sucul pancreatic. Anomaliile genetice incipiente frecvent identificate în leziunile PanIN de grad redus sunt anomalii ale lungimii telomerelor, activarea genei K-RAS și inactivarea genei supresoare tumorale CDKN2A/p16. Studiile genetice au arătat că virtual toate leziunile PanIN de grad redus conțin mutații KRAS, CDKN2A/p16 sau BRAF prezente inițial la nivelul unui grup restrâns de celule, ulterior având loc o expansiune graduală a clonei mutante
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
întâlnite cu o frecvență de 36% în leziunile precursoare PanIN1A, 44% în leziunile PanIN-1B și 87% în leziunile PanIN 2/3 [7]. În stadiul tardiv al neoplaziei pancreatice, după acumularea mutațiilor K-RAS, în leziunile PanIN-2 a fost descrisă inactivarea genei supresoare tumorale CDKN2A/INK4A care codifică o proteină inhibitoare Cki (Cdk inhibitors), cu rol în controlul progresiei prin ciclul celular, eveniment care duce la dezvoltarea rapidă a ADP [8]. Mutațiile genelor TP53, BRCA2 și SMAD4/DPC4 sunt anomalii tipice care apar
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
celulară (displazia de grad redus → displazia de grad înalt) și cu apariția componentei invazive se acumulează tot mai multe anomalii genetice, activarea genei K-RAS prin mutații (codonul 12) fiind considerată eveniment genetic incipient. Apariția unei proteine p53 anormale, inactivarea genelor supresoare tumorale SMAD4/DPC4 și CDKN2A/INK4A sunt considerate evenimente tardive implicate în progresia tumorală de la forma non-invazivă la cea invazivă [33, 34]. Dintre evenimentele epigenetice, hipermetilarea regiunii promotoare a genei CDKN2A a fost raportată cu o frecvență de aproximativ 15
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
diferențial între NMC și adenomul seros microchistic pancreatic [35]. ANOMALII GENETICE ÎN ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC Analiza profilului genetic al ADP relevă ca și în cazul altor cancere solide o serie de anomalii ale principalelor categorii de gene - oncogenele și genele supresoare tumorale. Anomaliile căilor de semnalizare celulară și ale componentelor lor ocupă un loc central în cadrul tumorigenezei pancreatice. ONCOGENELE ȘI CĂILE DE SEMNALIZARE CELULARĂ K-RAS Membru al familiei RAS, K(Kirsten)-RAS (12p12.1) este considerată oncogena cu cel mai important
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
implicate în progresia și dezvoltarea cancerului pancreatic. Membrii familiei Notch au rol în morfogeneză, iar calea Notch are rol reglator în dezvoltarea, diferențierea și funcționarea sistemului limfoid. Membrii familiei Notch pot avea în tumorigeneză fie funcție de oncogenă, fie acționează ca supresori tumorali în funcție de contextul celular. Funcția oncogenică a fost evidențiată în câteva tipuri de cancere umane incluzând și cancerul pancreatic, iar cea oncosupresivă în cancerul hepatic, de piele și pulmonar tipul small-cell. Receptorii Notch codificați de patru gene Notch sunt proteine
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
MYC, componente ale căii EGF, componente ale angiogenezei PDGF, VEGF. Importanța căii Hh în carcinogeneză este relevată de faptul că multe din genele implicate în semnalizarea Hh sunt oncogene incluzând Smo, Shh, Gli1 și Gli2, iar Ptch poate funcționa ca supresoare tumorală. Activarea căii Hh poate avea loc atât prin mutații la nivelul componentelor căii cum sunt de exemplu mutațiile germinale ale Ptch în sindromul Gorlin (sindromul carcinoamelor bazocelulare nevoide) sau printr-un nivel crescut al expresiei liganzilor. Cercetări recente au
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
HGF/c-MET și unii parametrii clinico-patologici. Astfel, în condiții de hipoxie interacțiunile paracrine dintre celulele tumorale pancreatice și cele stromale adiacente au un rol esențial în creșterea capacității tumorale invazive și metastazante prin activarea căii HGF/C-MET. GENELE SUPRESOARE TUMORALE CDKN2A/INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care codifică o proteină CKI numită p16INK4A . Inactivarea genei CDKN2A întâlnită în aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice este realizată prin mai multe mecanisme:în 40
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
în alte 40% dintre cazuri apare mutația intragenică cuplată cu pierderea celeilalte alele;în 15% dintre cazuri se realizează prin mecanisme epigenetice (hipermetilarea regiunii promotoare a genei) [54, 55]. Analizarea locusului care codifică proteina p16INK4A a relevat o nouă genă supresoare tumorală ARF și o organizare genomică particulară. Gena ARF este o genă sudată alternativ cu CDKN2A și codifică proteina p19ARF. Astfel, un singur locus genetic codifică două proteine care au ca ținte doi reglatori diferiți ai ciclului celular: p16INK4A care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
prin inhibarea proteolizei dependentă de MDM2. O leziune genetică poate determina pierderea ambelor activități, ceea ce explică și frecvența crescută a delețiilor homozigote la nivelul 9p21 în aproximativ 40% dintre tumori, în care sunt incluse și cancerele pancreatice. Rolul de genă supresoare tumorală implicată în patogeneza ADP a fost demonstrat mai ales pentru gena CDKN2A, fiind descrise mutații somatice și germinale, însă acestea sunt mai rar descrise în cazul genei ARF [40]. Studii imunohistochimice au identificat o pierdere a expresiei proteinei p16INK4A
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
Studii imunohistochimice au identificat o pierdere a expresiei proteinei p16INK4A în 30% dintre leziunile PanIN-1A, în 55% dintre leziunile PanIN-1B și PanIN-2, în 71% dintre PanIN-3 și în toate cazurile de ADP (100%)[55, 56]. TP53 TP53 este o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 17p, inactivată în ADP prin mutații intragenice combinate cu pierderea alelei rămase (LOH). Mutațiile genei TP53 au fost identificate în ADP cu o frecvență cuprinsă între 50-75%, similară celorlalte cancere umane, fiind raportate însă numeroase microdeleții
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]