257 matches
-
5 nM. Reducerea capacitații invazive este asociată cu modularea expresiei genelor implicate în tumorile în faza de mestastază și imunogeneză. Rezultatele cercetărilor au evidențiat că activitatea antitumorală a acidului cinamic se poate datora în parte inhibării izoprenilării proteinei, care blochează transducția semnalului mitogenic. Studiile in vitro au demonstrat că derivați de acid cafeic inhibă proliferarea celulelor canceroase. Esterul feniletilic al acidului cafeic este considerat standard al citostaticelor [136-138]. Diferite structuri de tip cinamoil, derivate din esterul fenilic al acidului cafeic, caracterizate
ACIDUL CINAMIC ?I DERIVA?II S?I by Elena Rusu () [Corola-publishinghouse/Science/83871_a_85196]
-
72 CC, care realizează un control deficitar al mecanismului de apoptoză și alela majoră T a SNP 309 a mdm2 cresc riscul genetic de CC (OR 4,36) [9]. POLIMORFISMUL GENEI GNB-3 Gena GMB-3 (G protein-signal transduction and apoptosis) moduleaza transducția semnalului proteinei G și apoptoza și a fost studiată pentru valoarea sa predictivă în diferite localizări ale cancerului. Pacienții cu cancer extrahepatic homozigoți pentru alela C a GMB3 825 C>T au o durată mai lungă de supravețuire față de purtătorii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
cercetători și-au pus întrebarea: prin ce mecanisme, mesajul purtat de un agonist (lumină, sunet, substanță chimică din afara celulei sau elaborată în organism precum neurotransmițătorii, hormonii, neurotrofinele, factorii de creștere, citokinele etc.) este receptat și ulterior „făcut inteligibil“ printr-o transducție și o amplificare a sa? Istoricește, este meritul lui Ludger Rensing (n. 1932) de a fi încercat să răspundă la această chestiune, într-un articol publicat în 1972 și dedicat fenomenului de signal transduction. Este vorba de traducerea mesajelor la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
7.3. Sistemul enzimatic de control al desfășurării ciclului celular), ore sau chiar zile pentru a se obține „deșteptarea“ unei gene și fabricarea produsului ei, la nivelul ribozomilor. Până în prezent, au fost puse în evidență două moduri de receptare și transducție a mesajelor (unii cercetători le numesc căi de receptare și transducție). Oricum s-ar numi, acestea sunt perfect distincte atât în ce privește componența chimică a receptorilor cât și a locului în care respectivii receptori se află plasați în „geografia“ celulei vii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sau chiar zile pentru a se obține „deșteptarea“ unei gene și fabricarea produsului ei, la nivelul ribozomilor. Până în prezent, au fost puse în evidență două moduri de receptare și transducție a mesajelor (unii cercetători le numesc căi de receptare și transducție). Oricum s-ar numi, acestea sunt perfect distincte atât în ce privește componența chimică a receptorilor cât și a locului în care respectivii receptori se află plasați în „geografia“ celulei vii. Se disting astfel a) receptorii intracelulari plasați în citoplasmă sau pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în zona promotorului genelor, influențând specific funcția acestora. Fără îndoială, o asemenea cale de atingere a unor ținte genomice aflate mai ales în interiorul nucleului, interesează procesul oncogenetic și, în egală măsură, pe cel terapeutic. Dar respectiva cale de recepție și transducție interesează mai puțin oncogeneza cu virusuri, deoarece acestea folosesc cu precădere receptorii de pe suprafața celulei victimă, ceea ce presupune alte itinerarii. b) Semnalizarea indusă de factorii extracelulari. În general, orice informație adusă din exteriorul celulei „prinsă“ de receptorul specific, trebuie să
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
creștere și diferențiere celulară, stimuli apoptotici, intervenții imunitare etc. Oricum, toate aceste procese se bazează pe autoreglare cu feed-back negativ, garanția păstrării constantelor homeostazice. Reproducem în continuare o schemă imaginată de profesorul Noel G. Morgan, ce ilustrează dinamica receptării și transducției mesajului adus celulei de stimulii (liganzi) extracelulari (fig. 2-11). Așa cum se observă, în respectiva dinamică au putut fi deosebite trei tipuri de mesageri: primul este însuși inițiatorul (ligandul), care se leagă de porțiunea exterioară a receptorului transmembranar; cel de al
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în general proteine), care în final mobilizează efectorul, factorul care execută „la concret“ acțiunea comandată de ligand (multiplicare celulară, secreție, inițierea apoptozei etc.) (fig. 2-13). Ceea ce este important de reținut pentru înțelegerea evenimentelor ulterioare care se petrec în procesul de transducție a semnalelor (mitogene, de creștere și de supraviețuire) e faptul că partea intracelulară a receptorilor transmembranari (DIC în fig. 2-13) poate avea trei feluri de activități catalitice, respectiv de tip: a) tirozin-kinazic (EGF, PDGF, insulină ș.a.) b) serin-treonin-kinazic, cazul membrilor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ș.a.) b) serin-treonin-kinazic, cazul membrilor familiei activinelor precum BMP (Bone Morphogenetic Proteine), TGFβ (Transforming Growth Factor β) ș.a. c) imunoglobulinic (cum se știe domeniul IG este prezent în structura anticorpilor). Din multitudinea de cazuri particulare în care se poate urmări transducția diferitelor semnale ce intervin, fie activator, fie inhibitor, asupra multiplicării celulare, detaliem în continuare două dintre acestea: a) semnalizarea Notch; b) semnalizarea indusă de factorii de creștere și c) semnalizarea indusă de unele molecule de adeziune ale matricei extracelulare. 2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
activarea dimerilor, consecință a schimbării de structură și plasament în spațiu. Dimerii sunt fosforilați și astfel partea lor catalitică (DIC) devine activă (fig. 2-20). c) declanșarea în citoplasmă și ulterior în nucleul celulei a unei cascade de reacții chimice, tipice transducției și care, în final, pornește mașinăria multiplicării celulare (ca în fig. 2-24, p. 124, semnalizarea Ras-Mapkinază). Pentru o înțelegere mai ușoară a seriei de evenimente declanșatoare a multiplicării celulei care au loc în interiorul citoplasmei și nucleului, redăm în continuare o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care au loc în interiorul citoplasmei și nucleului, redăm în continuare o cronologie a descoperirilor care au dus la clarificarea problemei. Încă de la sfârșitul anilor ’50 ai secolului trecut, o serie de cercetători și-au pus problema cum se realizează concret transducția semnalului adus de ligand. Odată activați, receptorii cedează informația primită, unor substanțe cu rol enzimatic, care nu numai că o traduc în limbajul chimic care le este propriu, dar și-o pasează una alteia, până când respectiva informație ajunge la genele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Jr. (1915-1974) de la Universitatea Vanderbilt, Nashville, Tennessee, SUA, de a fi început, împreună cu colaboratorul său, T. W. Rall, studiul cascadei de evenimente chimice care duc la eliberarea glucozei din celulele care o sintetizează. Fiind vorba tot de un fenomen de transducție în urma unui semnal prins de un anumit receptor (analogia cu factori de creștere și cu cei mitotici ne apare azi evidentă), W. Sutherland Jr. și colaboratorii au descoperit că în dinamica propagării informației de la periferia celulei la nucleu intervine un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză AMP-ul ciclic transmite un semnal specific primului „efector“ din celulă, care în acest caz este adenilciclaza (M. Rodbel a numit această operație signaling transduction). b) în cazul transducției semnalului, apare și un al treilea actor numit de Rodbel transductor, care este o proteină înzestrată cu proprietatea de a se cupla și a hidroliza un nucleotid, respectiv o guanină trifosfat. În cele din urmă, transductorul a primit numele de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în semnalizarea celulară are trei domenii: gamma, beta și alfa (γ, β, α) (fig. 2-22). Cercetările de după 2007, în special cele din 2008 și 2009, au arătat că există cel puțin două familii de proteine G implicate în opera de transducție a biomesajelor (G. J. Digby, K. Khafizov din bibliografie). a) G heterotrimerice, numite astfel deoarece sunt alcătuite din trei unități dife rite: a (hidrofilică), β și γ (hidrofobice), așa cum au fost ele schițate de Noel G. Morgan în fig. 2-21
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
discriminate proteine G αβ , G αι , G αq11, Gα12/13 ș.a. Fiecare dintre aceste subunități ale α are o funcție bine definită: de pildă G αβ stimulează enzimatic (toate proteinele G sunt de fapt GTPaze); apariția și intrarea în procesul transducției a semnalului Adenilmonofosfatului ciclic (AMPc) pe seama disocierii Adeniltrifosfatului (ATP). Așa cum se va vedea mai departe, AMPc este un mesager secundar al transducției semnalului de multiplicare celulară. b) G monomerice, cu moleculă mult mai mică (small G proteins, de numai 20-25
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de pildă G αβ stimulează enzimatic (toate proteinele G sunt de fapt GTPaze); apariția și intrarea în procesul transducției a semnalului Adenilmonofosfatului ciclic (AMPc) pe seama disocierii Adeniltrifosfatului (ATP). Așa cum se va vedea mai departe, AMPc este un mesager secundar al transducției semnalului de multiplicare celulară. b) G monomerice, cu moleculă mult mai mică (small G proteins, de numai 20-25 K), asimilate funcțional cu subunitatea α a monomericelor. Aceasta înseamnă că și ele, ca și subunitățile α, participă esențial la transducția mesajelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
al transducției semnalului de multiplicare celulară. b) G monomerice, cu moleculă mult mai mică (small G proteins, de numai 20-25 K), asimilate funcțional cu subunitatea α a monomericelor. Aceasta înseamnă că și ele, ca și subunitățile α, participă esențial la transducția mesajelor. De obicei, proteinele G aflate pe partea internă a membranei celulare sunt asociate pozițional cu domeniul intern, catalitic (DIC) al receptorilor. Datorită acestui contact strâns, proteinele G vor reacționa prompt, imediat ce stimulul (ligandul) a fost atras și cuplat de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
repaus relativ, adică nu au cuplat vreun agonist (ligand) de tipul factorilor mitotici, de creștere, de întreținere, etc., ei sunt inactivi. Să urmărim, în continuare, evitând să intrăm în amănunte, suita de evenimente a căror desfășurare se va finaliza prin transducția mesajului la nivelul nucleului. 2.2.6.1. dinamica transducției Considerând larg valabilă schema din fig. 2-20 (etapele și ierarhiile mesagerilor în procesul de semnalizare celulară), observăm: a) Primul mesager este factorul purtător de informație (sin. agonistul, ligandul). El este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tipul factorilor mitotici, de creștere, de întreținere, etc., ei sunt inactivi. Să urmărim, în continuare, evitând să intrăm în amănunte, suita de evenimente a căror desfășurare se va finaliza prin transducția mesajului la nivelul nucleului. 2.2.6.1. dinamica transducției Considerând larg valabilă schema din fig. 2-20 (etapele și ierarhiile mesagerilor în procesul de semnalizare celulară), observăm: a) Primul mesager este factorul purtător de informație (sin. agonistul, ligandul). El este cuplat de receptorul tirozinkinazic specific. Acest eveniment are loc la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a informației, cu ceea ce se întâmpla odinioară cu o scrisoare purtată din poștă în poștă de călăreți, sau de poștalioane care se schimbau. Mesagerii secundari sunt foarte variați. S-au putut evidenția până în prezent trei tipuri principale care intervin în transducția biomesajului. Este vorba de: l molecule hidrofile precum AMP, cGMP, IP3, Ca2+; l molecule hidrofobe: diacilglicerol, fosfatidilinozitoli, cu sediu în membrana plasmatică; l gaze: oxidul nitric (NO), monoxidul de carbon (CO) care difuzează în citosol după ce traversează direct sistemul celular
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fosfatidilinozitoli, cu sediu în membrana plasmatică; l gaze: oxidul nitric (NO), monoxidul de carbon (CO) care difuzează în citosol după ce traversează direct sistemul celular de membrane (plasmatică, nucleară, membranele unor organite citoplasmatice etc.). Reținând ideea că fiecare dintre tipurile de transducție a mesajului de la receptor la nucleul celulei are mesagerii săi secundari (o mare varietate de proteinkinaze specifice), noi ne vom rezuma să urmărim în continuare doar calea de transducție a unuia dintre factorii care inițiază ciclul de multiplicare celulară. Este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unor organite citoplasmatice etc.). Reținând ideea că fiecare dintre tipurile de transducție a mesajului de la receptor la nucleul celulei are mesagerii săi secundari (o mare varietate de proteinkinaze specifice), noi ne vom rezuma să urmărim în continuare doar calea de transducție a unuia dintre factorii care inițiază ciclul de multiplicare celulară. Este vorba de EGF (Epidermal Growth Factor) și de calea de semnalizare RasMapkinază implicată în oncogeneza virală (fig. 2-24). Așa cum se poate urmări în fig. 2-24, receptorii EGF-R activați de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
moleculă mică pe care o activează. Înainte de a urmări mai departe drumul mesajului către nucleul celular, este necesar de a face câteva precizări cu privire la proteina Ras, codată de gena cu același nume și care joacă un rol de seamă în transducția mesajului de proliferare celulară. Gena Ras a fost identificată în premieră de către Edward M. Scolnick și colegii săi din National Institutes of Health (NIH). Numele îi vine de la sarcomul viral al șoarecilor, studiat încă din 1960 de Jennifer Harvey și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de promotorul genic (mai exact de componenta acestuia numită Serum Response Element. Ciclul celular și sistemul său de reglare, premiză a înțelegerii procesului de carcinogeneză Rezultatul final este activarea transcripției genelor. Așa cum se va vedea mai departe (Autoreglarea procesului de transducție al semnalelor celulare), proteina ras este o piesă de bază în această reglare. 2.2.6.2. Autoreglarea procesului de transducție al semnalelor celulare Reglarea și autoreglarea sunt două caracteristici de bază ale funcționalității sistemelor înzestrate cu viață (de la nivel
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
înțelegerii procesului de carcinogeneză Rezultatul final este activarea transcripției genelor. Așa cum se va vedea mai departe (Autoreglarea procesului de transducție al semnalelor celulare), proteina ras este o piesă de bază în această reglare. 2.2.6.2. Autoreglarea procesului de transducție al semnalelor celulare Reglarea și autoreglarea sunt două caracteristici de bază ale funcționalității sistemelor înzestrate cu viață (de la nivel celular la sistemele populaționale și ecosisteme). Autoreglare, în acest caz, înseamnă atât multiplicare cât și moarte celulară în limitele normalității, al
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]