9,341 matches
-
particule virale. Denumirea acestor virusuri derivă de la un fenomen descoperit, în anul 1970, de H. Temin și S. Mizutani, pe de o parte, și de D. Baltimore, pe de alta, fenomen numit REVERSTRANSCRIERE. De fapt, cei trei autori au descoperit enzima REVERTRANSCRIPTAZA, numită încă inverstranscriptază (invertază), sau transcriptază inversă. Această descoperire a adus o corecție majoră dogmei centrale a biologiei moleculare care statuase relația unidirecțională ADN→ARN→Proteine, prin care se realizează fluxul informațional în toate sistemele biologice. Reverstranscriptaza încalcă dogma
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Ea fosforilează resturile de tirozină ale câtorva proteine din categoria integrinelor. În celula normală, proteinele tirozin-fosforilate au rolul de a lega Ca2+ și funcționează ca receptori pentru fibronectină. Activitatea tirozin-kinazei codificată de c-src este de numai 10% din aceea a enzimei codificată de gena v-src. Genele v-onc transduse, codifică sinteza unor oncoproteine modificate. De exemplu, gena v-src codifică o tirozin-kinază ușor modificată față de tirozin-kinaza codificată de gena c-src: ultimii l9 aminoacizi ai capătului C-terminal al proteinei C-SRC sunt înlocuiți
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
finalizarea mitozei. Componentele cheie în evenimentele reglatoare care apar la punctele de control sunt proteine numite CICLINE simbolizate Cyc (denumirea acestora derivă de la faptul că de-a lungul ciclului celular, concentrația lor crește și scade după un pattern regulat) și enzime numite KINAZEDEPENDENTE DE CICLINE (Cdk). La drojdii, o singură Cdk funcționează atât în punctul de control din G1, cât și în acela din G2, pe când în celula mamiferelor sunt cel puțin două Cdk-uri distincte pentru fiecare punct de control (Russell
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
specifice. Un proces similar are loc în punctul de control din G2, când una sau mai multe cicline mitotice se leagă la Cdk, spre a organiza așa-numitul factor care promovează celula în faza M, desemnat MPF. Apoi, când alte enzime realizează defosforilarea acestuia, MPF este activat și, în forma sa activă, el catalizează o serie de fosforilări care stimulează celula să intre în faza M. În cursul mitozei, exact după stadiul de Metafază, ciclina mitotică este degradată, ceea ce determină inactivarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de pe ramuri, prin formarea unui țesut de separație. Procese biochimice complexe asigură formarea unui asemenea țesut de desprindere a frunzei sau a petalelor după ce s-a realizat polenizarea și fecundația florilor. Există gene denumite „gene ucigașe”, care codifică sinteza unor enzime lizosomale speciale, numite caspaze și care au acțiune hidrolitică. Caspazele asigură autoliza anumitor celule. „Sinuciderea” unora dintre celule asigură viața altora și a întregului organism pluricelular. Nu este exclus ca moartea programată a unor neuroni, instalată după vârsta de 30
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
membranară a cărei activitate este legată de semnalizarea transmembranară. Între proteina RAS de la drojdie, și proteina RAS de la om există o omologie a secvenței de aminoacizi de aproximativ 50%, ceea ce este dovada înaltului conservatorism al genei care codifică pentru această enzimă, consecință a îndeplinirii unui aceluiași rol, la specii atât de îndepărtate filogenetic. Proteina RAS se găsește la toate organismele eucariote, de la protiste la om. În organismul uman, GTP-azele membranare se detectează în toate tipurile de celule. În absența semnalelor extracelulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în aval de RAS și apoi servind la activarea unei cascade de protein kinaze, care în cele din urmă declanșează proliferarea celulară. Astfel, activitatea proteinserin/treonin-kinazelor, ca proteine oncogenice, extinde conceptul potrivit căruia transformarea celulară este consecința dereglării activității unei enzime care în mod normal transduce semnalele intracelulare, prin legarea factorului de creștere (Cooper, 1995). Cei mai importanți receptori pentru factorii de creștere implicați în transformarea malignă sunt receptorii transmembranari cu funcție tirozinkinazică. S-au identificat cel puțin 58 de asemenea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de o parte, și D. Baltimore și S. Mizutami, pe de alta, au realizat una dintre cele mai neașteptate descoperiri ale biologiei moleculare moderne: faptul că ARN viral al retrovirusurilor funcționează ca matriță pentru sinteza unei copii ADN, sub acțiunea enzimei reverstranscriptaza. Copia ADN a genomului viral se integrează în genomul celulei gazdă și, prin funcționarea sa, induce transformarea malignă. În anul 1978, M.S. Colett și R.L. Erikson au demonstrat că sarcomul Rous este indus prin activitatea unei gene speciale, aflată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unui retrovirus reprezintă un avantaj selectiv real pentru virus, deoarece condiționează proliferarea rapidă a celulei gazdă, ceea ce asigură condiții optime pentru multiplicarea virusului. Aproximativ jumătate dintre cele peste 60 oncogene virale care au corespondenți printre protooncogene codifică pentru proteinkinaze, adică enzime care fosforilează cu mare specificitate anumiți aminoacizi ai altor proteine. Există multe retrovirusuri care, deși nu transduc oncogene, pot induce tumori la animalele gazdă: virusurile leucozei aviare (ALV), virusul tumorii mamare de șoarece (MMTV) și virusurile leucemiei la șoarece, șobolan
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumori sunt componente esențiale ale genomului eucariot care interferă cu activitatea genelor celulare implicate în asigurarea parcurgerii stadiilor ciclului celular. Diviziunea celulei este controlată de cicline, codificate de genele care controlează desfășurarea ciclului celular. Kinazele dependente de cicline (CDK) sunt enzime cu rolul de a fosforila proteinele. Funcția lor este esențială pentru asigurarea trecerii celulei de la stadiul G1 la stadiul S. Proteinele reglatoare din grupul ciclinelor stimulează activitatea CDK, prin complexare moleculară cicline - kinaze. Ciclinele sunt proteine reglatoare cheie care activează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu rolul de a fosforila proteinele. Funcția lor este esențială pentru asigurarea trecerii celulei de la stadiul G1 la stadiul S. Proteinele reglatoare din grupul ciclinelor stimulează activitatea CDK, prin complexare moleculară cicline - kinaze. Ciclinele sunt proteine reglatoare cheie care activează enzimele implicate în tranziția G1-S. Există totodată inhibitori ai proteinkinazelor dependente de cicline (CKI) care au rol de a inhiba enzimele care modulează tranziția G1→S. În stadiul G1 al ciclului celular există un punct esențial în care din interacțiunea cicline
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Proteinele reglatoare din grupul ciclinelor stimulează activitatea CDK, prin complexare moleculară cicline - kinaze. Ciclinele sunt proteine reglatoare cheie care activează enzimele implicate în tranziția G1-S. Există totodată inhibitori ai proteinkinazelor dependente de cicline (CKI) care au rol de a inhiba enzimele care modulează tranziția G1→S. În stadiul G1 al ciclului celular există un punct esențial în care din interacțiunea cicline stimulatoare - inhibitori ai enzimelor care asigură trecerea de la G1 la S rezultă o evoluție normală a celulei. Dacă interacțiunea este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
G1-S. Există totodată inhibitori ai proteinkinazelor dependente de cicline (CKI) care au rol de a inhiba enzimele care modulează tranziția G1→S. În stadiul G1 al ciclului celular există un punct esențial în care din interacțiunea cicline stimulatoare - inhibitori ai enzimelor care asigură trecerea de la G1 la S rezultă o evoluție normală a celulei. Dacă interacțiunea este defectuoasă în oricare din punctele ei, celula este canalizată spre un ciclu celular caracteristic celulelor transformate malign. Înțelegerea aspectelor intime ale acestui extrem de complex
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ciclului celular. Dacă însă sistemele reparatoare ale leziunilor ADN sunt ineficiente și repararea leziunilor ADN întârzie, proteina normală P53 dirijează ireversibil spre apoptoză celula incapabilă să-și repare leziunile din ADN, activând genele morții celulare programate genetic, producătoare de caspaze - enzime cu acțiune hidrolitică concertantă, care asigură autoliza unei asemenea celule. Recent, a fost descoperită și o genă care dirijează sinteza unei proteine denumită survivin, reprezentând un inhibitor al apoptozei (IAP) și care este supraexprimată în diferite neoplazii. Potențialul noilor tehnici
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcriere, în special cu membrii familiei E2F, care reglează transcrierea unui număr de gene celulare implicate în proliferarea celulară și sinteza ADN, incluzând protooncogenele myc și myb și genele care codifică pentru dihidrofolat reductază, timidin-kinază și ADN polimerază toate aceste enzime fiind esențiale în replicarea ADN. E2F este prezent în celule normale, într-un complex activ cu RB. Legarea RB1 blochează funcția E2F ca activator al transcrierii și complexul RB1-E2F poate acționa ca un represor. E1A și alte proteine oncogene virale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
LOR CU TUMORIGENEZA Sub acțiunea mutagenilor și/sau carcinogenilor sunt induse alterări ale structurii normale a duplexului ADN, cunoscute sub numele generic de leziuni ADN. În decursul evoluției s-au diferențiat sisteme enzimatice care intervin în repararea leziunilor moleculei ADN. Enzimele reparatoare sunt codificate de gene care s-au numit GENE DE STABILITATE GENOMICĂ (GSG). Funcționarea normală a acestui set de gene asigură eficiența sistemelor reparatoare. Dacă genele GSG suferă mutații, repararea leziunilor ADN nu mai are loc sau este defectuoasă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de metilare a Adeninei de la nivelul leziunii (erorii) se constituie în semnal care poate amorsa acțiunea cascadei MRS. Prima componentă a cascadei este o proteină de legare la ADN monocatenar, desemnată ssb (de la Single-Strand Binding) și apoi o suită de enzime de reparare, incluzând MutS cu rolul de a recunoaște erorile, MutH ce funcționează ca endonuclează activă în stare de metilare, MutU, cu funcție de ADN helicază II, ce despiralizează catenele dublului helix, ExoVII, cu rol de exonuclează 5’→ 3’, ExoV, cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
erorile, MutH ce funcționează ca endonuclează activă în stare de metilare, MutU, cu funcție de ADN helicază II, ce despiralizează catenele dublului helix, ExoVII, cu rol de exonuclează 5’→ 3’, ExoV, cu funcție de exonuclează 3’→ 5’etc. Cascada este încheiată de enzimele de polimerizare (de tip ADN polimeraza III) și în final intervine ADN ligaza care, prin catalizarea formării unei legături fosfodiesterice, asigură continuitatea covalentă a fragmentelor monocatenelor. Mutația oricăreia dintre genele care codifică pentru aceste enzime compromite funcționarea normală a sistemului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
etc. Cascada este încheiată de enzimele de polimerizare (de tip ADN polimeraza III) și în final intervine ADN ligaza care, prin catalizarea formării unei legături fosfodiesterice, asigură continuitatea covalentă a fragmentelor monocatenelor. Mutația oricăreia dintre genele care codifică pentru aceste enzime compromite funcționarea normală a sistemului MRS, ceea ce atrage după sine instalarea stării de instabilitate genomică. Fenomenul instabilității genomice este cel mai evident exprimat la nivelul microsateliților. Aceștia reprezintă repetiții în tandem de 10-20 de ori ale unui dinucleotid (de exemplu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a cromozomilor 12 cu 1 și 1, 10 și 2, precum și alungirea brațului scurt al cromzomului 8, în urma integrării în el a elementelor de amplificare genică de tip DM care devin HSR (din Gebhart, 1987). Gena dhfr care dirijează sinteza enzimei dihidrofolatreductaza ce intervine în hidroliza metotrexatului (MTX) care este un analog al folatului utilizat în terapia anticanceroasă suferă amplificare pe măsură ce concentrația de MTX administrat celulelor în cultură sau șoarecilor de experiență este crescută, asigurând rezistența acestora la concentrații din ce în ce mai mari
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN. În astfel de cazuri, s-a constatat pierderea în întregime a cromozomilor 5 și/sau 7, sau pierderea doar a brațelor lungi ale acestor cromozomi. Începând din anul 1980, s-au folosit medicamente ce au ca țintă topoizomeraza II, enzimă care clivează ADN, realizând o incizie uni- sau dublu-catenară în ADN, asigurând astfel despiralizarea dublului helix ADN supraînfășurat. Topoizomeraza II este o enzimă esențială în „descurcarea” cromatidelor, după replicarea ADN. Medicamentele care țintesc topoizomeraza II nu interferă cu procesul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale acestor cromozomi. Începând din anul 1980, s-au folosit medicamente ce au ca țintă topoizomeraza II, enzimă care clivează ADN, realizând o incizie uni- sau dublu-catenară în ADN, asigurând astfel despiralizarea dublului helix ADN supraînfășurat. Topoizomeraza II este o enzimă esențială în „descurcarea” cromatidelor, după replicarea ADN. Medicamentele care țintesc topoizomeraza II nu interferă cu procesul de clivare, ci, mai curând, blochează repararea rupturilor dublu-catenare produse de această enzimă. Rezultatul este apariția rupturilor cromozomale dublu-catenare, ceea ce reprezintă fundamentul efectului lor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
asigurând astfel despiralizarea dublului helix ADN supraînfășurat. Topoizomeraza II este o enzimă esențială în „descurcarea” cromatidelor, după replicarea ADN. Medicamentele care țintesc topoizomeraza II nu interferă cu procesul de clivare, ci, mai curând, blochează repararea rupturilor dublu-catenare produse de această enzimă. Rezultatul este apariția rupturilor cromozomale dublu-catenare, ceea ce reprezintă fundamentul efectului lor citotoxic. Dar rupturile cromozomale stau și la baza genezei translocațiilor 11q23. Utilizându-se tehnica FISH și cromozomi artificiali de drojdie (YAC) ce includ segmente cromozomale din regiunea 11q23, pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin intermediul proteinelor non-histonice, intervenția ARN de intereferență (ARNi). Metilarea ADN este modificarea epigenetică cel mai bine studiată. Metilarea ADN este implicată într-o mare varietate de procese celulare. La mamifere a fost identificată, clonată și caracterizată gena care codifică sinteza enzimei ADN metiltransferază cu o afinitate bine exprimată față de substratul ADN hemimetilat (Herman și colab., 1995; 1998; Thibodeau și colab., 1996; Graff și colab., 1995; 1998; Kane și colab., 1997). Procesul epigenetic acționează ca o alternativă la mutațiile ce fracturează genele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
hipometilarea genomică ce conduce la instabilitatea genomului; 2. hipermetilarea locală a promotorilor genelor supresor tumorale, și 3. mutageneza directă - situsurile CpG sunt hot spot-uri pentru tranziția C → T determinată de deaminarea hidrolitică spontană (sau chiar de implicarea însăși a enzimei ADN metiltransferaza). De asemenea, situsurile CpG metilate pot fi ținte pentru unii carcinogeni chimici. Fiecare dintre aceste alterări contribuie la inițierea, progresia și menținerea stării de transformare malignă. Ele pot contribui și simultan la alterarea homeostaziei mecanismelor epigenetice, determinând apariția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]