41,505 matches
-
proinflamatorii produse de către macrofage: IL-1?, IL-1? și TNF? [15]. Prin contrast, în cazul insulitei benigne, citokinele de tip 2 domină cantitativ și supresează expresia citokinelor de tip 1 [66]. Astfel, la șoarecii NOD protejați față de apariția diabetului prin administrarea de insulină oral, există un număr crescut de limfocite Th2 la nivelul insulelor pancreatice [33]. Pe lângă citokinele de tip 2, și citokina de tip 3 TGF? pare a fi protectoare. Astfel, la șoarecii NOD protejați față de dezvoltarea DZ prin administrarea orală a
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
oral, există un număr crescut de limfocite Th2 la nivelul insulelor pancreatice [33]. Pe lângă citokinele de tip 2, și citokina de tip 3 TGF? pare a fi protectoare. Astfel, la șoarecii NOD protejați față de dezvoltarea DZ prin administrarea orală a insulinei, s-a evidențiat un număr crescut de celule producătore de TGF? la nivelul zonelor de insulită [33]. În ceea ce privește expresia citokinelor la nivelul insulelor pancreatice la pacienții cu T1DM, datele sunt foarte limitate. Principalul obstacol este reprezentat de dificultatea obținerii materialului
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
instalării DZ clinic manifest, după 10-15 ani de evoluție, aspectul histologic pancreatic al pacienților se modifică în mod substanțial: celulele ? secretoare lipsesc aproape complet, ceea ce corespunde cu secreția endogenă insulinică minimă (apreciată prin determinarea peptidului C, co-secretat echimolar cu insulina). Dimpotrivă, celulele ? (secretoare de glucagon), celulele D (secretoare de somatostatin) și celulele C (secretoare de polipeptid pancreatic) sunt prezente. Totuși, arhitectura insulelor este profund modificată, datorită proceselor de fibroză care se extind și la țesutul acinar, dispariției celulelor ?
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
glucoză în cursul unui test oral de tip TTGO. Progresia distrucției beta celulare va duce în final la ultima etapă. (e) A cincea etapă este etapa diabetului zaharat clinic manifest, marcată de apariția semnelor clinice definitorii. În lipsa tratamentului specific cu insulină, evoluția va fi inexorabilă spre cetoacidoza diabetică. Evoluția stadială a T1DM descrisă mai sus se corelează bine cu masa reziduală de celule beta. Primele dovezi biochimice ale disfuncției beta celulare apar în momentul în care masa acestor celule este redusă
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
specificitatea acestei metode de screening. 8.4 Markeri metabolici. Investigarea capacității insulino-secretorii reprezintă singura modalitate de a evalua funcția „organului țintă” în T1DM ca boală autoimună, și de a aprecia rezerva funcțională beta celulară pancreatică. Trebuiesc măsurate atât secreția de insulină cât și toleranța la glucoză. Aceasta implică practic efectuarea atât a unui IVGTT cât și a unui TTGO pentru a realiza screening-ul T1DM. Investigația cea mai valoroasă pentru aprecierea insulino-secreției este reprezentată de măsurarea nivelului insulinemic după administrarea pe cale i
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
nu este departe de a se realiza, cele două mari studii de prevenție a T1DM efectuate până în prezent au reprezentat un eșec. Este vorba de Diabetes Prevention Trial (DPT-1) care a folosit administrarea s.c. a unor doze mici de insulină [21] și de European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) care a folosit administrarea de nicotinamidă. [ENDIT Study Group - date încă nepublicate] 9. T1DM ne-autoimun Considerăm că un subtip al T1DM trebuie să fie reprezentat de formele cu distrucție ne-
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/92231_a_92726]
-
imunologică sau vizând interceptarea răspunsului autoimun anti-β-celular, nu sunt metode preventive, întrucât ele se aplică după ce procesul distructiv β-celular a apărut și poate fi identificat prin prezența markerilor imuni umorali. Imunosupresia, imunomodularea, susținerea (suplinirea) funcției β-celulare cu doze mici de insulină în vederea prevenirii procesului distructiv β-celular, toate au dat rezultate negative sau fals-încurajatoare (în sensul că nu au fost confirmate). Cunoaștem încă incomplet „cauza primară” a T1DM și, în consecință, nu putem anticipa în viitorul apropiat revoluția terapeutică de noi toți
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]
-
foarte scumpe. Încapsularea insulelor pancreatice permite, cel puțin teoretic, ca transplantul acestora să nu necesite un tratament imunosupresiv ulterior. Această tehnologie experimentală utilizează niște membrane semipermeabile care protejează țesutul insular de atacul sistemului imunitar al gazdei, dar permit trecerea glucozei, insulinei, nutrienților și reziduurilor metabolice. Monitorizarea post-transplant Urmărirea post-transplant a pacienților se face, în primul rând, prin monitorizarea valorilor glicemice. Glicemia va fi măsurată zilnic în prima săptămână și de două ori pe săptămână în următoarele 6 luni. Valorile HbA1c se
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]
-
în două direcții principale: Xenotransplantul cu celulele β de origine animală. Chiar dacă maimuțele antropoide sunt din punct de vedere genetic cele mai apropiate rude ale omului, țesutul insular porcin pare să fie cel mai potrivit pentru transplant (8). De altfel, insulina de porc a fost folosită ani de zile cu rezultate destul de bune, iar în unele țări este încă în uz. Principala problemă a xenotransplantului este incompatibilitatea imunologică între porc și om. Rejetul grefei porcine de către om se datorează în principal
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]
-
cu plasmidul DNA al glutamic acid decarboxilazei în vederea prevenirii autoimunității anti-β-celulare), injectarea de celule T manipulate genetic etc., au o oarecare bază experimentală la animale, dar sunt departe de aplicarea la om. Producerea etopică de celule β pancreatice secretoare de insulină include riscul producerii și eliberării necontrolate de insulină, cu posibile hipoglicemii. Concluzionând, și această direcție de cercetare indică oarecare premise favorabile, dar care se găsesc, ca utilizare curentă, dincolo de orizontul predictibil al generației noastre (22).
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]
-
prevenirii autoimunității anti-β-celulare), injectarea de celule T manipulate genetic etc., au o oarecare bază experimentală la animale, dar sunt departe de aplicarea la om. Producerea etopică de celule β pancreatice secretoare de insulină include riscul producerii și eliberării necontrolate de insulină, cu posibile hipoglicemii. Concluzionând, și această direcție de cercetare indică oarecare premise favorabile, dar care se găsesc, ca utilizare curentă, dincolo de orizontul predictibil al generației noastre (22).
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92269_a_92764]
-
decât acinii „peri-insulari”. S-a sugerat că secreția endocrină complexă insulară joacă un rol important în reglarea secreției exocrine, pe căile denumite „axele insulino-acinare” (1). În adevăr, sistemul venos portal insulo-acinar transferă sângele conținând hormonii secretați în insulă (evident și insulina) în parenchimul acinar. În pancreasul adult, delimitarea dintre țesutul endocrin și cel exocrin este dificil de identificat, fiind uneori reprezentată de membranele bazale de care celulele insulare se atașează. Cel mai ades, insulele sunt delimitate de o „capsulă” parțială, alcătuită
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
subțire de fibre reticulare ce conține numeroase capilare sanguine în care celulele endoteliale sunt fenestrate. Celulele A și B au fost descrise în 1907 de Lane (21), pe baza colorației histochimice diferite și a mărimii diferite a granulelor secretorii. Prezența insulinei numai în celule B a fost precizată numai în 1959 de Lacy (20). Celulele D au fost descrise de Bloom în 1931, iar celulele PP de către Kimmel în 1971 (15, 35). Deși celulele insulare se aseamănă mult între ele, diferențierea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
A, D și PP, aflate în vecinătatea celulelor B, pot acționa asupra acestora din urmă în mod paracrin. Importanța individuală a acestor influențe este greu de apreciat in vivo. În afara acțiunii de tip paracrin, controlul hormonal intra-insular al eliberării insulinei poate fi mediat și prin joncțiunile intercelulare și „cuplarea electrică” intercelulară. Reamintim că legăturile moleculare intercelulare jocă un rol important în păstrarea vitalității și viabilității insulelor (15). 2. Considerații filogenetice 2.1. Elemente de filogeneză Studiul amplasamentului insulelor, în raport
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
care se orientează cu fața spre lumen este reprezentat de celulele exocrine, care varsă secreția lor bogată în zimogen direct în canalul pancreatic. Stratul extern, cel endocrin, este orientat cu fața către capilarele învecinate, în care varsă secreția lor de insulină și de glucagon. La amfibieni și reptile, insulele variază mult ca aspect. Insule mari se întâlnesc uneori în splină (fiind dominate de prezența celulelor ?), în timp ce insulele mici sunt dominate de prezența celulelor β. La mamiferele superioare și la om
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
în capilare și venule care trec prin celulele acinare, înainte de a se vărsa în venele mai mari (un fel de sistem port insulo-acinar) (14). Interesul pentru insulele pancreatice mari (corpi Brockmann) de la pești a fost trezit inițial imediat după descoperirea insulinei de către Paulescu și după ce s-a pus problema obținerii ei din sursă animală. Paulescu folosise pancreasul de bovine, sursă adoptată rapid și fără vreo explicație de canadienii Banting și Best. Ea va rămâne (alături de pancreasul de porc) principala sursă pentru
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
Paulescu și după ce s-a pus problema obținerii ei din sursă animală. Paulescu folosise pancreasul de bovine, sursă adoptată rapid și fără vreo explicație de canadienii Banting și Best. Ea va rămâne (alături de pancreasul de porc) principala sursă pentru producerea insulinei în laboratoarele Lilly începând cu toamna anului 1922. În paralel însă, MacLeod a explorat și sursa insulinică reprezentată de corpii Brockmann de la pești, întrucât independența lor față de țesutul acinar reprezenta un avantaj demn de a fi luat în seamă. Încercările
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
și nervi, dispuse din periferie către interiorul insulei, al căror diametru variază mult, între 40 μm (insule mici) și 400 μm (insule mari). Dintre celulele ce alcătuiesc o insulă Langerhans, mai mult de 2/3 sunt celulele β secretoare de insulină. Dezvoltarea pancreasului poate apărea în cultură dacă țesutul mezenchinal este inclus cu explantul de pancreas de șobolan, ori dacă se folosește țesut fetal mai vârstnic (ziua 17 ori după). 2.3. Reglarea dezvoltării pancreasului Homeoboxul pancreato-duodenal 1 (PDX-1) este o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
un diabet moderat (8). PDX1 a fost implicat în agenezia pancreasului, în MODY4 și în etiopatogenia T2DM. Un alt rol al PDX1 este legat de reglarea pe care această proteină o exercită asupra activității protectoare a unor gene insulare, incluzând insulina (27), GLUT2 (41), glucokinaza (42), polipeptidul amiloidic (31) și somatostatinul (22). Folosind tehnici imunocitochimice, Elrick și Docherty (2001) au pus în evidență deplasarea PDX1 din periferia nucleului celular și din nucleoplasmă ca răspuns la modificările glicemice, care se însoțesc de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
42), polipeptidul amiloidic (31) și somatostatinul (22). Folosind tehnici imunocitochimice, Elrick și Docherty (2001) au pus în evidență deplasarea PDX1 din periferia nucleului celular și din nucleoplasmă ca răspuns la modificările glicemice, care se însoțesc de modificări în secreția de insulină. Procesul este dependent de kinaza PI-3. Recent, s-a demonstrat că acidul retinoic trans este o moleculă de semnalizare importantă pentru dezvoltarea pancreasului embrionic, participând în diferențierea celulelor ductale și endocrine prin acțiuni paracrine și de up-reglare a genei PDX1
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
vena pancreatică, și ulterior în vena portă. Deși s-a descris o influență paracrină între celulele învecinate din insulă, precum și o influență „endocrină” (în funcție de poziția celulelor în sistemul vaselor de tip port), se presupune că glucagonul (care inhibă secreția de insulină) influențează mai puțin secreția β-celulară decât o face insulina produsă în celula β (care inhibă secreția de glucagon a celulelor A). Asupra celulelor acinare, insulina are un efect trofic paracrin, demonstrat prin bogăția în zimogen (enzime digestive) a celulelor acinare
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
a descris o influență paracrină între celulele învecinate din insulă, precum și o influență „endocrină” (în funcție de poziția celulelor în sistemul vaselor de tip port), se presupune că glucagonul (care inhibă secreția de insulină) influențează mai puțin secreția β-celulară decât o face insulina produsă în celula β (care inhibă secreția de glucagon a celulelor A). Asupra celulelor acinare, insulina are un efect trofic paracrin, demonstrat prin bogăția în zimogen (enzime digestive) a celulelor acinare periinsulare. Diferitele tipuri de celule de la nivelul insulelor Langerhans
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
celulelor în sistemul vaselor de tip port), se presupune că glucagonul (care inhibă secreția de insulină) influențează mai puțin secreția β-celulară decât o face insulina produsă în celula β (care inhibă secreția de glucagon a celulelor A). Asupra celulelor acinare, insulina are un efect trofic paracrin, demonstrat prin bogăția în zimogen (enzime digestive) a celulelor acinare periinsulare. Diferitele tipuri de celule de la nivelul insulelor Langerhans pot fi identificate la microscopul optic numai cu ajutorul colorațiilor speciale (Mallory-Azan; Gomori - metoda cu hematoxilină cromică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
anatomic al reglării nervoase a secreției hormonale pancreatice. Terminațiile nervoase amielinice se găsesc la nivelul membranelor plasmatice ale celulelor secretorii. Fibrele SNV au efect direct asupra secreției de hormoni pancreatici, astfel: Parasimpaticul, prin stimularea terminațiilor colinergice, determină creșterea secreției de insulină și glucagon; Simpaticul, prin stimularea terminațiilor adrenergice, inhibă secreția insulinei și crește secreția glucagonului. Inervația vasculară este asigurată de SNV și are rolul de a regla diametrul vaselor pancreatice, controlând astfel rata perfuziei insulare. 7. Celula A (?) Structură. Celulele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]
-
amielinice se găsesc la nivelul membranelor plasmatice ale celulelor secretorii. Fibrele SNV au efect direct asupra secreției de hormoni pancreatici, astfel: Parasimpaticul, prin stimularea terminațiilor colinergice, determină creșterea secreției de insulină și glucagon; Simpaticul, prin stimularea terminațiilor adrenergice, inhibă secreția insulinei și crește secreția glucagonului. Inervația vasculară este asigurată de SNV și are rolul de a regla diametrul vaselor pancreatice, controlând astfel rata perfuziei insulare. 7. Celula A (?) Structură. Celulele A sunt localizate la periferia insulei și reprezintă 10-20% din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92241_a_92736]