9,381 matches
-
deschizând calea utilizării unei terapii individualizate [3]. ANOMALII GENETICE IN LEZIUNILE PRECURSOARE PANCREATICE Un grup de studii clinice, histopatologice și genetice au reușit identificarea și clasificarea morfologică a leziunilor precursoare ale ADP prin integrarea acestora într-un model de progresie tumorală ce asociază modificările morfologice ale epiteliului ductal cu anomaliile genetice: neoplazia intraepitelială pancreatică (PanIN, pancreatic intraepithelial neoplasia), neoplasmele mucinoase papilare intraductale (NMPI), neoplasmele mucinoase chistice (MCN) dintre care cea mai studiată este PanIN care se dezvoltă la nivelul ductelor pancreatice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
încercat identificarea lor pe baza unor aspecte morfologice sau prin detectarea unor markeri moleculari în sucul pancreatic. Anomaliile genetice incipiente frecvent identificate în leziunile PanIN de grad redus sunt anomalii ale lungimii telomerelor, activarea genei K-RAS și inactivarea genei supresoare tumorale CDKN2A/p16. Studiile genetice au arătat că virtual toate leziunile PanIN de grad redus conțin mutații KRAS, CDKN2A/p16 sau BRAF prezente inițial la nivelul unui grup restrâns de celule, ulterior având loc o expansiune graduală a clonei mutante, paralel
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cu o frecvență de 36% în leziunile precursoare PanIN1A, 44% în leziunile PanIN-1B și 87% în leziunile PanIN 2/3 [7]. În stadiul tardiv al neoplaziei pancreatice, după acumularea mutațiilor K-RAS, în leziunile PanIN-2 a fost descrisă inactivarea genei supresoare tumorale CDKN2A/INK4A care codifică o proteină inhibitoare Cki (Cdk inhibitors), cu rol în controlul progresiei prin ciclul celular, eveniment care duce la dezvoltarea rapidă a ADP [8]. Mutațiile genelor TP53, BRCA2 și SMAD4/DPC4 sunt anomalii tipice care apar în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
considerare aspectul arhitectural și diferența celulară subclasifică NPMI în patru subtipuri: intestinal, pancreato-biliar, oncocitic și gastric. La baza originii NMPI stau celulele stem localizate atât în epiteliul ductului pancreatic mare, cât și în ductele mici ceea ce explică existența diferitelor fenotipuri tumorale. Au fost descrise diferențe genetice între NMPI și leziunile precursoare PanIN evidențiate prin colorații imunohistochimice, celulele tumorale din PanIN fiind pozitive în colorația imunohistochimică pentru apomucina MUC1 și negative pentru MUC2, în timp ce profilul imunohistochimic pentru NMPI de tip intestinal este
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
baza originii NMPI stau celulele stem localizate atât în epiteliul ductului pancreatic mare, cât și în ductele mici ceea ce explică existența diferitelor fenotipuri tumorale. Au fost descrise diferențe genetice între NMPI și leziunile precursoare PanIN evidențiate prin colorații imunohistochimice, celulele tumorale din PanIN fiind pozitive în colorația imunohistochimică pentru apomucina MUC1 și negative pentru MUC2, în timp ce profilul imunohistochimic pentru NMPI de tip intestinal este MUC1-/MUC2+ [12]. Aceste diferențe genetice relevă existența unui subgrup de NMPI asociate carcinoamelor invazive care au
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
însă la un nivel mai scăzut. Activarea prin mutații a K-RAS (codonii 12, 13 și 61) a fost descrisă ca eveniment genetic timpuriu al tumorigenezei NMPI, cu o rată de aproximativ 50% față de 100% în ADP, mai ales în ariile tumorale cu atipii citologice minime [14]. Mutațiile K-RAS nu au fost raportate în NMPI cu diferențiere oncocitică [15]. Studiile au arătat că activarea K-RAS, care la rândul său determină activarea căii MAPK, este urmată de o desensibilizare a celulelor tumorale la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
ariile tumorale cu atipii citologice minime [14]. Mutațiile K-RAS nu au fost raportate în NMPI cu diferențiere oncocitică [15]. Studiile au arătat că activarea K-RAS, care la rândul său determină activarea căii MAPK, este urmată de o desensibilizare a celulelor tumorale la acțiunea factorilor de creștere, ceea ce determină o ineficiență a terapiilor a căror țintă o reprezintă tocmai receptorii factorilor de creștere. Alte anomalii genetice raportate au fost mutațiile genei TP53 și activitatea telomerazică crescută (hTERT) în ariile cu atipii citologice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
caracterizate prin secreția de mucus și formarea de chiste înconjurate de o stromă care seamănă cu cea ovariană și care prezintă variate grade de atipii cito-arhitecturale. În cazul acestor tumori investigațiile moleculare oferă puține informații datorită numărului redus de celule tumorale care pot fi analizate. Celulele epiteliale ale NMC non-invazive sunt pozitive în colorațiile imunohistochimice pentru CKAE1/AE3, EMA (epithelial membrane antigen), CEA (Carcinoembryonic Antigen), MUC5AC și colorația specială pentru mucus. Imunocolorația pentru α-Integrină se corelează independent cu potențialul malign al
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
displazia de grad redus → displazia de grad înalt) și cu apariția componentei invazive se acumulează tot mai multe anomalii genetice, activarea genei K-RAS prin mutații (codonul 12) fiind considerată eveniment genetic incipient. Apariția unei proteine p53 anormale, inactivarea genelor supresoare tumorale SMAD4/DPC4 și CDKN2A/INK4A sunt considerate evenimente tardive implicate în progresia tumorală de la forma non-invazivă la cea invazivă [33, 34]. Dintre evenimentele epigenetice, hipermetilarea regiunii promotoare a genei CDKN2A a fost raportată cu o frecvență de aproximativ 15% în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
se acumulează tot mai multe anomalii genetice, activarea genei K-RAS prin mutații (codonul 12) fiind considerată eveniment genetic incipient. Apariția unei proteine p53 anormale, inactivarea genelor supresoare tumorale SMAD4/DPC4 și CDKN2A/INK4A sunt considerate evenimente tardive implicate în progresia tumorală de la forma non-invazivă la cea invazivă [33, 34]. Dintre evenimentele epigenetice, hipermetilarea regiunii promotoare a genei CDKN2A a fost raportată cu o frecvență de aproximativ 15% în NMC cu displazie de grad redus și intermediar [35]. Studiul profilului expresiei genice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
expresiei genice în NMC a arătat că un număr mare de gene au un nivel crescut al expresiei la nivelul epiteliului neoplazic S100P, Prostate stem cell antigen, Jagged 1, HES1, STK6/STK15, Cathepsin E și Pepsinogen C și în stroma tumorală ovarian-like Steroidogenic Acute Regulatory și Estrogen Receptor 1, ultimele fiind implicate în metabolismul estrogenilor și în steroidogeneză [36, 37]. Date recente au arătat că mutațiile genei K-RAS și pierderea alelică la nivelul cromozomului 3p25 (gena VHL) permit diagnosticul diferențial între
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
între NMC și adenomul seros microchistic pancreatic [35]. ANOMALII GENETICE ÎN ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC Analiza profilului genetic al ADP relevă ca și în cazul altor cancere solide o serie de anomalii ale principalelor categorii de gene - oncogenele și genele supresoare tumorale. Anomaliile căilor de semnalizare celulară și ale componentelor lor ocupă un loc central în cadrul tumorigenezei pancreatice. ONCOGENELE ȘI CĂILE DE SEMNALIZARE CELULARĂ K-RAS Membru al familiei RAS, K(Kirsten)-RAS (12p12.1) este considerată oncogena cu cel mai important rol
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
Ras activat interacționează cu efectori distali distincți care controlează expresia genică și reglarea proliferării celulare, a diferențierii, supraviețuirii și remodelării citoscheletului. Rolul mutațiilor K-RAS în carcinogeneza pancreatică a fost dovedit prin tehnici de biologie moleculară, care au evidențiat un model tumoral în care progresia de la leziunile PanIN (PanIN1PanIN3) la carcinomul pancreatic invaziv este compatibilă cu cea din modelul adenom carcinom din neoplaziile colo-rectale [40, 41]. Oncogena K-RAS este activată prin mutații punctiforme care apar în codonii 12 (cel mai frecvent), 13
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
PI3K a fost activată consecutiv în 20- 59% dintre cazurile de ADP. Amplificarea genei AKT a fost observată în 10-20% dintre ADP, iar supresia prin terapia antisens în liniile celulare de cancer pancreatic a determinat o scădere a tumorigenicității celulelor tumorale [47, 48]. AKT promovează supraviețuirea și proliferarea celulelor tumorale prin activarea căii rapamicinei (mTOR), prin modularea semnalelor celulare în răspunsul la stimuli mitogenici sau variați nutrienți, în special aminoacizi [49]. De asemenea, AKT activează NF-κB (transcription factor nuclear factor kappa
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cazurile de ADP. Amplificarea genei AKT a fost observată în 10-20% dintre ADP, iar supresia prin terapia antisens în liniile celulare de cancer pancreatic a determinat o scădere a tumorigenicității celulelor tumorale [47, 48]. AKT promovează supraviețuirea și proliferarea celulelor tumorale prin activarea căii rapamicinei (mTOR), prin modularea semnalelor celulare în răspunsul la stimuli mitogenici sau variați nutrienți, în special aminoacizi [49]. De asemenea, AKT activează NF-κB (transcription factor nuclear factor kappa B) care promovează supraviețuirea celulelor tumorale și rezistența la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
și proliferarea celulelor tumorale prin activarea căii rapamicinei (mTOR), prin modularea semnalelor celulare în răspunsul la stimuli mitogenici sau variați nutrienți, în special aminoacizi [49]. De asemenea, AKT activează NF-κB (transcription factor nuclear factor kappa B) care promovează supraviețuirea celulelor tumorale și rezistența la chimioterapie [50]. Calea de semnalizare Notch Calea Notch este considerată una dintre cele mai importante căi de semnalizare implicate în progresia și dezvoltarea cancerului pancreatic. Membrii familiei Notch au rol în morfogeneză, iar calea Notch are rol
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
în progresia și dezvoltarea cancerului pancreatic. Membrii familiei Notch au rol în morfogeneză, iar calea Notch are rol reglator în dezvoltarea, diferențierea și funcționarea sistemului limfoid. Membrii familiei Notch pot avea în tumorigeneză fie funcție de oncogenă, fie acționează ca supresori tumorali în funcție de contextul celular. Funcția oncogenică a fost evidențiată în câteva tipuri de cancere umane incluzând și cancerul pancreatic, iar cea oncosupresivă în cancerul hepatic, de piele și pulmonar tipul small-cell. Receptorii Notch codificați de patru gene Notch sunt proteine transmembranare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
51]. Calea Notch este activată numai pe parcursul embriogenezei pancreatice, fiind inactivă în pancreasul adult. O expresie crescută a unor gene țintă care determină activarea căii Noch a fost evidențiată la nivelul leziunilor precursoare PanIN și în ADP unde promovează vascularizația tumorală. Activarea căii Notch în țesutul pancreatic exocrin apare ca urmare a creșterii expresiei receptorilor EGF. Notch activat mediază inițierea secvenței metaplazie/neoplazie sub acțiunea TGF-α, iar aceasta constă în modificări ale diferențierii epiteliale cu pierderi ale masei celulare acinare, expansiuni
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
componente ale căii EGF, componente ale angiogenezei PDGF, VEGF. Importanța căii Hh în carcinogeneză este relevată de faptul că multe din genele implicate în semnalizarea Hh sunt oncogene incluzând Smo, Shh, Gli1 și Gli2, iar Ptch poate funcționa ca supresoare tumorală. Activarea căii Hh poate avea loc atât prin mutații la nivelul componentelor căii cum sunt de exemplu mutațiile germinale ale Ptch în sindromul Gorlin (sindromul carcinoamelor bazocelulare nevoide) sau printr-un nivel crescut al expresiei liganzilor. Cercetări recente au evidențiat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
adesea sinergic cu activarea altor căi precum Wnt, Notch și p53. În cancerul pancreatic nu au fost identificate mutații ale componentelor căii Hh, activarea căii fiind determinată de un nivel crescut al expresiei ligandului Shh (Sonic hedgehog) la nivelul celulelor tumorale atât în leziunile precursoare PanIN, cât și în ADP, sugerând rolul acestei căi în inițierea și progresia tumorală pancreatică. Prin utilizarea modelelor experimentale de inducere a cancerului pancreatic s-a demonstrat că activarea ectopică a căii Hh la nivelul epiteliului
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
mutații ale componentelor căii Hh, activarea căii fiind determinată de un nivel crescut al expresiei ligandului Shh (Sonic hedgehog) la nivelul celulelor tumorale atât în leziunile precursoare PanIN, cât și în ADP, sugerând rolul acestei căi în inițierea și progresia tumorală pancreatică. Prin utilizarea modelelor experimentale de inducere a cancerului pancreatic s-a demonstrat că activarea ectopică a căii Hh la nivelul epiteliului pancreatic este suficientă pentru inducerea transformării maligne fără a urma modelul clasic de progresie tumorală de la leziunile PanIN
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
inițierea și progresia tumorală pancreatică. Prin utilizarea modelelor experimentale de inducere a cancerului pancreatic s-a demonstrat că activarea ectopică a căii Hh la nivelul epiteliului pancreatic este suficientă pentru inducerea transformării maligne fără a urma modelul clasic de progresie tumorală de la leziunile PanIN la ADP, tumorile pancreatice formate prezentând o histologie de carcinoame nediferențiate. O acțiune sinergică a căilor de semnalizare activate RAS și Hh în stadiile timpurii ale carcinogenezei pancreatice determină apariția leziunilor PanIN ce urmează modelul clasic, însă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
influențează o gamă largă de activități biologice în funcție de celula țintă, care includ proliferarea celulară, motilitatea, protecția față de apoptoză, controlul disocierii celulare și migrarea prin matricea extracelulară. HGF este o citokină multifuncțională secretată de către fibroblași și de alte celule din stroma tumorală. Prin legare de receptorul c-MET exprimat la suprafața celulelor epiteliale, HGF exercită la nivelul tumorii multiple funcții cum sunt proliferarea, invazia, metastazarea și angiogeneza. O serie de studii recente au demonstrat existența unor corelații între nivelul expresiei HGF/c-
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
nivelul tumorii multiple funcții cum sunt proliferarea, invazia, metastazarea și angiogeneza. O serie de studii recente au demonstrat existența unor corelații între nivelul expresiei HGF/c-MET și unii parametrii clinico-patologici. Astfel, în condiții de hipoxie interacțiunile paracrine dintre celulele tumorale pancreatice și cele stromale adiacente au un rol esențial în creșterea capacității tumorale invazive și metastazante prin activarea căii HGF/C-MET. GENELE SUPRESOARE TUMORALE CDKN2A/INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
de studii recente au demonstrat existența unor corelații între nivelul expresiei HGF/c-MET și unii parametrii clinico-patologici. Astfel, în condiții de hipoxie interacțiunile paracrine dintre celulele tumorale pancreatice și cele stromale adiacente au un rol esențial în creșterea capacității tumorale invazive și metastazante prin activarea căii HGF/C-MET. GENELE SUPRESOARE TUMORALE CDKN2A/INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care codifică o proteină CKI numită p16INK4A . Inactivarea genei CDKN2A întâlnită în aproximativ 90
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]