6,894 matches
-
disfuncția beta-celulară. Este posibil ca hiperglicemia să inducă disfuncția beta celulară chiar și în condițiile unei mase beta-celulare normale. Argumente de ordin experimental confirmă aceasta eventualitate. Realizarea unor niveluri hiperglicemice de durată (400 mg/dl timp de 48 ore) la șobolani indemni, prin infuzie continuă de glucoză a indus ulterior anomalii ale răspunsului insulinosecretor (85) similare cu cele realizate la modelul cu masa beta-celulară redusă. Acest efect „toxic” exercitat de hiperglicemie, constând pe de o parte în inducerea unei „desensibilizări” a
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
rezistență la insulină și prezintă o creștere a răspunsului insulinosecretor concomitent cu creșterea masei beta celulare. Instalarea fazei clinic manifestă a diabetului zaharat este însoțită de scăderea secreției de insulină și diminuarea masei beta celulare. Studii experimentale pe sobolani: - La șobolani adulți infuzați cu o cantitate mare de glucoză timp de 96 ore, s-a constatat o creștere cu 50% a masei beta celulare. Această creștere s-a produs predominant prin creșterea replicării (de 4 -5 ori) și prin hipertrofierea (8
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
cantitate mare de glucoză timp de 96 ore, s-a constatat o creștere cu 50% a masei beta celulare. Această creștere s-a produs predominant prin creșterea replicării (de 4 -5 ori) și prin hipertrofierea (8) celulelor beta pancreatice. - La șobolanul obez nediabetic Zucker Fatty, masa beta celulară crește de 4 ori între a 6-a și a 12-a săptămână de viață ca răspuns la rezistența la insulină (115). - Date morfometrice au evidentiat la șoarece o corelație strânsă între masa
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
crește de 4 ori între a 6-a și a 12-a săptămână de viață ca răspuns la rezistența la insulină (115). - Date morfometrice au evidentiat la șoarece o corelație strânsă între masa beta celulară și greutatea corporală (11). - La șobolanul gestant masa beta celulară este aproape dublă la sfârșitul sarcinii și scade progresiv după naștere ajungând la valori normale 10 zile postpartum (133). Aceste studii evidențiază existența unei corelații strânse între masa beta celulară și nevoia de insulină care variază
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
celulare. 5.2. Creșterea masei beta celulare Masa beta celulară poate crește prin hipertrofia celulelor beta sau prin creșterea (hiperplazie) lor numerică. Hipertrofia celulelor beta este un mecanism de adaptare rapid la nevoile crescute pentru insulină. Date experimentale obținute pe șobolani ZDF (Zucker Diabetic Fatty) sugerează că celulele hipertrofiate sunt mai vulnerabile la apoptoză deoarece hipertrofia celulară implică oprirea celulelor în faza G1 a ciclului celular (11). Hiperplazia beta-celulară poate fi indusă prin două mecanisme: neogeneza și diviziunea celulară. a. Neogeneza
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
11). Hiperplazia beta-celulară poate fi indusă prin două mecanisme: neogeneza și diviziunea celulară. a. Neogeneza celulelor beta pancreatice. Survine din epiteliul ductal pancreatic în cursul dezvoltării embrionare, dar este observată și la adult atât la om cât și experimental la șobolani cu pancreatectomie parțială. În mod normal, în pancreasul adult normal, celulele epiteliale ductale sunt reprimate de factori tisulari locali. Între acestea există celule care se comportă ca adevărate celule-stem, putându-se diferenția (în anumite condiții) în celule insulare. Bonner-Weir și
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
celulele epiteliale ductale sunt reprimate de factori tisulari locali. Între acestea există celule care se comportă ca adevărate celule-stem, putându-se diferenția (în anumite condiții) în celule insulare. Bonner-Weir și colab. au obținut, în condiții experimentale, cultivând celule ductale de la șobolan porc și om, țesut insular diferențiat (11). Recent, un grup de cercetători au raportat obținerea de țesut insular pornind de la celule stem pancreatice derivate din ductul pancreatic. Autorii (124) au prelevat și cultivat in vitro elemente structurale ductale din pancreasul
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
celulară. Deficiența STAT-5 crește susceptibilitatea celulelor pentru apoptoză (108). În cursul sarcinii nivelul sanguin al GH, PRL, crește considerabil. Pe de altă parte, expresia mRNA al receptorului GH și PRL este de asemenea marcat crescută la nivelul insulelor pancreatice ale șobolanilor gestanți (103). În acest fel efectul de creștere al rezistenței la insulină este însoțit de efectul mitogen asupra celulelor beta pancreatice care permite adaptarea (remodelarea) masei beta celulare în raport cu nevoile crescute de insulină. Efectul GH și al PRL asupra insulelor
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
insulină este însoțit de efectul mitogen asupra celulelor beta pancreatice care permite adaptarea (remodelarea) masei beta celulare în raport cu nevoile crescute de insulină. Efectul GH și al PRL asupra insulelor umane adulte este mult mai puțin evident decât asupra insulelor de șobolan, probabil datorită expresiei reduse a receptorilor GH și PRL la nivelul insulelor umane. Aceasta observație reflectă importanța efectului acestor hormoni asupra reglării adaptative a masei beta celulare. Efectul diabetogen al GH este diferit în functie de specie și vârstă: GH
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
a receptorilor GH și PRL la nivelul insulelor umane. Aceasta observație reflectă importanța efectului acestor hormoni asupra reglării adaptative a masei beta celulare. Efectul diabetogen al GH este diferit în functie de specie și vârstă: GH nu este diabetogen la șobolani, dar este diabetogen, probabil datorită nivelului scăzut al expresiei receptorului său la nivelul insulelor, la câinele adult și la om (25). O explicație posibilă ar fi aceea că expresia redusă a receptorilor pentru GH determină un efect mitogenic redus al
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
leptina inhibă apoptoza celulelor beta pancreatice indusă de acizii grasi liberi (156). GLP-1 stimulează diferențierea celulelor stem insulare în celule endocrine și proliferarea celulelor beta pancreatice (15). Infuzii prelungite de GLP-1 sau ale analogului său cu acțiune prelungită, Exendin-4, la șobolani cu pancreatectomie parțială au stimulat diferențierea și replicarea celulelor insulare (nu s-a observat hipertrofia celulelor beta) ceea ce a produs o ameliorare dramatică a toleranței la glucoză (112). Șobolanii hiperglicemici după tratament cu streptozotocin prezintă o creștere a expresiei PC1
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
de GLP-1 sau ale analogului său cu acțiune prelungită, Exendin-4, la șobolani cu pancreatectomie parțială au stimulat diferențierea și replicarea celulelor insulare (nu s-a observat hipertrofia celulelor beta) ceea ce a produs o ameliorare dramatică a toleranței la glucoză (112). Șobolanii hiperglicemici după tratament cu streptozotocin prezintă o creștere a expresiei PC1 și PC2 (PC de la prohormone converting enzyme: produc conversia proinsulinei la insulină și a proglucagonului la glucagon și glucagon-like peptide 1) în celulele α-insulare ceea ce duce la creșterea producției
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
însoțească de inducția apoptozei celulare. 5.4. Modificarea curbei doză-răspuns a secreției de insulină Creșterea secreției de insulină în condițiile rezistenței la insulină nu este decât parțial explicată prin creșterea masei beta celulare. În experimente utilizând pancreas izolat perfuzat de șobolan s-a constatat că, la nivele «substimulatoare» ale glucozei (între 76 și 101 mg/dl) în lichidul de perfuzie, secreția de insulină a pancreasului provenind de la animale obeze cu rezistență la insulină a fost de 10 ori mai mare decât
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
În aceste condiții (nivel al glucozei în lichidul de perfuzie între 76 și 101 mg/dl) oxidarea glucozei a fost de 12 ori mai mare la nivelul insulelor provenite de la animalele insulinorezistente ducând la concluzia că hipersecreția insulinei de către insulele șobolanilor obezi este asociată cu creșterea metabolismului glucozei la un Km scăzut (102). La șobolani insulinorezistenți hiperinsulinemici, comparativ cu șobolani slabi de control, a fost evidențiată o creștere a activității de fosforilare a glucozei și o creștere semnificativă a activității hexokinazei
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
mg/dl) oxidarea glucozei a fost de 12 ori mai mare la nivelul insulelor provenite de la animalele insulinorezistente ducând la concluzia că hipersecreția insulinei de către insulele șobolanilor obezi este asociată cu creșterea metabolismului glucozei la un Km scăzut (102). La șobolani insulinorezistenți hiperinsulinemici, comparativ cu șobolani slabi de control, a fost evidențiată o creștere a activității de fosforilare a glucozei și o creștere semnificativă a activității hexokinazei (dar nu și a glucokinazei) în extractele obținute din insule pancreatice (26). Curba doza-răspuns
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
fost de 12 ori mai mare la nivelul insulelor provenite de la animalele insulinorezistente ducând la concluzia că hipersecreția insulinei de către insulele șobolanilor obezi este asociată cu creșterea metabolismului glucozei la un Km scăzut (102). La șobolani insulinorezistenți hiperinsulinemici, comparativ cu șobolani slabi de control, a fost evidențiată o creștere a activității de fosforilare a glucozei și o creștere semnificativă a activității hexokinazei (dar nu și a glucokinazei) în extractele obținute din insule pancreatice (26). Curba doza-răspuns a secreției de insulină stimulată
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
excesivă de AGL, depășind nevoile oxidative ale acelor țesuturi, crește fluxul metabolic în căile distructive ale metabolismului neoxidativ al AG”. În sprijinul acestei teorii exista numeroase dovezi experimentale, dar deocamdată nu se cunoaște în ce măsură acestea pot fi extrapolate la om. Șobolanul ZDF (Zucker diabetic fatty) prezintă un defect, determinat genetic al receptorului leptinei. Acești șobolani prezintă obezitate excesivă și dezvoltă diabet zaharat pe parcursul vieții (dupa 9-11 săptămâni de viață). Ei constituie un model animal pentru diabetul de tip 2 și au
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
distructive ale metabolismului neoxidativ al AG”. În sprijinul acestei teorii exista numeroase dovezi experimentale, dar deocamdată nu se cunoaște în ce măsură acestea pot fi extrapolate la om. Șobolanul ZDF (Zucker diabetic fatty) prezintă un defect, determinat genetic al receptorului leptinei. Acești șobolani prezintă obezitate excesivă și dezvoltă diabet zaharat pe parcursul vieții (dupa 9-11 săptămâni de viață). Ei constituie un model animal pentru diabetul de tip 2 și au fost intens studiați. Din punct de vedere metabolic, în viața șobolanilor ZDF se pot
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
receptorului leptinei. Acești șobolani prezintă obezitate excesivă și dezvoltă diabet zaharat pe parcursul vieții (dupa 9-11 săptămâni de viață). Ei constituie un model animal pentru diabetul de tip 2 și au fost intens studiați. Din punct de vedere metabolic, în viața șobolanilor ZDF se pot distinge (157) trei faze: - Faza preobeză (până în a 5-a săptămână de viață), în care aspectul insulelor pancreatice este normal. - Faza obeză prediabetică (între 6 și 10 săptămâni de viață) în care șobolanii prezintă hiperinsulinemie compensatorie iar
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
vedere metabolic, în viața șobolanilor ZDF se pot distinge (157) trei faze: - Faza preobeză (până în a 5-a săptămână de viață), în care aspectul insulelor pancreatice este normal. - Faza obeză prediabetică (între 6 și 10 săptămâni de viață) în care șobolanii prezintă hiperinsulinemie compensatorie iar la nivelul insulelor se constată o creștere (de cca 4 ori) a masei beta-celulare și un conținut progresiv crescut în trigliceride. - Faza diabetică (începând cu a 11-a săptămână de viață). Masa beta-celulară este redusă revenind
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
să dispară și apar separate de un țesut fibros abundent, prezintă modificări de tip apoptotic iar conținutul de trigliceride este exagerat crescut (este de 50 de ori peste nivelul normal). În faza prediabetică (înainte de saptamana a 10-a de viață) șobolanii ZDF prezintă (asemanator cu subiectii umani obezi) hiperinsulinemie bazală, răspuns insulinosecretor crescut și nivel crescut al AGL. Studii (89, 102) care implică expunerea pe termen lung a insulelor normale de șobolan (în general 7 zile) la concentrații crescute de AGL
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
faza prediabetică (înainte de saptamana a 10-a de viață) șobolanii ZDF prezintă (asemanator cu subiectii umani obezi) hiperinsulinemie bazală, răspuns insulinosecretor crescut și nivel crescut al AGL. Studii (89, 102) care implică expunerea pe termen lung a insulelor normale de șobolan (în general 7 zile) la concentrații crescute de AGL (2 mmol/l) au evidențiat un mod de răspuns similar: -creșterea răspunsului insulinosecretor la nivele joase ale glicemiei, dar scăderea capacității celulelor beta de a răspunde corespunzător la nivele crescute ale
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
bromodeoxiuridinei (marker al stimulării replicării ADN semnificând diviziune celulară). Aceste efecte evocă mecanismele de compensare beta celulară ale rezistenței la insulină (hipersecreția bazala a insulinei, creșterea metabolizării glucozei la Km scăzut, hiperplazia beta celulară) și sugerează că modificările observate la șobolanul ZDF ar putea fi induse de nivelul crescut al AGL. În insulele de șobolani ZDF cultivate la un nivel al AGL în mediu de 2 mM/L, acumularea trigliceridelor este de 19 ori mai mare decât in insulele normale cultivate
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
compensare beta celulară ale rezistenței la insulină (hipersecreția bazala a insulinei, creșterea metabolizării glucozei la Km scăzut, hiperplazia beta celulară) și sugerează că modificările observate la șobolanul ZDF ar putea fi induse de nivelul crescut al AGL. În insulele de șobolani ZDF cultivate la un nivel al AGL în mediu de 2 mM/L, acumularea trigliceridelor este de 19 ori mai mare decât in insulele normale cultivate în aceleași condiții. Supraîncărcarea lipidică a insulelor este atribuită alterării expresiei factorilor de transcripție
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
a AGL și stocarea lor sub forma de trigliceride cât, mai ales, prin secreția leptinei care reduce lipogeneza și stimulează oxidarea AGL în țesuturile neadipocitare (156, 157). Exprimarea unor receptori normali pentru leptină, prin folosirea tehnologiei transgenice adenovirale, în insulele șobolanilor ZDF a dus la creșterea expresiei enzimelor oxidative pentru AGL și la reducerea conținutului în trigliceride, prevenind apoptoza și apariția anomaliilor funcționale și histologice. Țesuturile neadipocitare au o capacitate foarte limitată de a stoca excesul de grăsimi. În situațiile în
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]