9,381 matches
-
c-MET și unii parametrii clinico-patologici. Astfel, în condiții de hipoxie interacțiunile paracrine dintre celulele tumorale pancreatice și cele stromale adiacente au un rol esențial în creșterea capacității tumorale invazive și metastazante prin activarea căii HGF/C-MET. GENELE SUPRESOARE TUMORALE CDKN2A/INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care codifică o proteină CKI numită p16INK4A . Inactivarea genei CDKN2A întâlnită în aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice este realizată prin mai multe mecanisme:în 40% dintre
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
alte 40% dintre cazuri apare mutația intragenică cuplată cu pierderea celeilalte alele;în 15% dintre cazuri se realizează prin mecanisme epigenetice (hipermetilarea regiunii promotoare a genei) [54, 55]. Analizarea locusului care codifică proteina p16INK4A a relevat o nouă genă supresoare tumorală ARF și o organizare genomică particulară. Gena ARF este o genă sudată alternativ cu CDKN2A și codifică proteina p19ARF. Astfel, un singur locus genetic codifică două proteine care au ca ținte doi reglatori diferiți ai ciclului celular: p16INK4A care inhibă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
inhibarea proteolizei dependentă de MDM2. O leziune genetică poate determina pierderea ambelor activități, ceea ce explică și frecvența crescută a delețiilor homozigote la nivelul 9p21 în aproximativ 40% dintre tumori, în care sunt incluse și cancerele pancreatice. Rolul de genă supresoare tumorală implicată în patogeneza ADP a fost demonstrat mai ales pentru gena CDKN2A, fiind descrise mutații somatice și germinale, însă acestea sunt mai rar descrise în cazul genei ARF [40]. Studii imunohistochimice au identificat o pierdere a expresiei proteinei p16INK4A în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
imunohistochimice au identificat o pierdere a expresiei proteinei p16INK4A în 30% dintre leziunile PanIN-1A, în 55% dintre leziunile PanIN-1B și PanIN-2, în 71% dintre PanIN-3 și în toate cazurile de ADP (100%)[55, 56]. TP53 TP53 este o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 17p, inactivată în ADP prin mutații intragenice combinate cu pierderea alelei rămase (LOH). Mutațiile genei TP53 au fost identificate în ADP cu o frecvență cuprinsă între 50-75%, similară celorlalte cancere umane, fiind raportate însă numeroase microdeleții (1-2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
de tipul mutații K-RAS și TP53 au fost evidențiate în carcinoamele cu diferențiere ductală, fiind absente în tumorile non-ductale [58]. Deoarece TP53 este implicată în controlul creșterii și diferențierii celulelor epiteliale pancreatice, inactivarea în ADP se asociază cu un comportament tumoral agresiv. Fiind considerat un eveniment genetic care apare tardiv, cercetările au fost focalizate mai mult pe contribuțiile terapeutice ale TP53 în cancerul pancreatic. Pacienții cu cancer pancreatic care prezintă mutații TP53 au o supraviețuire redusă comparativ cu cei fără mutații
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
rupturilor dublu-catenare ale ADN. Studiile realizate au găsit o genă BRCA2 inactivă în aproximativ 7% dintre ADP, iar în toate cazurile una dintre alele a fost inactivată printr-o mutație germinală [61, 62]. Au fost descrise și alte gene supresoare tumorale inactivate ocazional în ADP cum sunt:gena MAP2K4(MKK4) localizată pe cromozomul 17p, inactivată prin deleții homozigote (4%), LOH și mutații intragenice;gena STK11/LKB1 localizată pe cromozomul 19p, inactivată în 5% dintre cazuri prin mutații intragenice și LOH, în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
etc. In majoritatea cazurilor de ADP a fost raportat un grad înalt de instabilitate cromozomială ca urmare a disfuncției telomerice, manifestată prin anomalii cromozomiale numerice, translocații neechilibrate bizare și complexitate cariotipică. Scurtarea telomerelor a fost studiată în cadrul modelului de progresie tumorală a cancerului pancreatic utilizând un protocol de hibridizare fluorescentă in situ (FISH) pentru analizarea secvențelor telomerice. Prin compararea intensității semnalelor telomerice fluorescente de la nivelul epiteliului displazic, care este mult redusă față de cea de la nivelul epiteliului biliar normal, s-a sugerat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
PANCREATICĂ Eficiența terapiilor moleculare în patologia hematologică a determinat în ultima vreme o creștere a interesului din partea cercetătorilor și clinicienilor pentru anomaliile epigenetice care apar în cancerul pancreatic. Hipermetilarea ADN Reprezintă principalul mecanism epigenetic prin care sunt inactivate genele supresoare tumorale, cu efecte importante asupra reglării ciclului celular și proliferării și se realizează prin metilarea aberantă a insulelor CpG din regiunea promotoare a genelor cauzând represarea transcripției. De asemenea, hipometilarea genomică globală asociată cu creșterea nivelului expresiei oncogenelor este implicată în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cu rol de biomarkeri pentru țesutul pancreatic normal, pancreatita cronică și cancerul pancreatic. O parte dintre aceste miARN prezintă un nivel crescut al expresiei acționând ca oncogene, alte miARN din contră prezintă un nivel scăzut al expresiei funcționând ca supresor tumoral:prezența miR-216, miR-217 și absența miR133a sunt markeri ai țesutului pancreatic;miR-216 și miR-217 au prezentat un nivel scăzut al expresiei în ADP;au fost identificați 26 de miARN cu expresii anormale în ADP. Asocierea unui nivel scăzut al expresiei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
miR-155 și miR-21 au fost găsite și în leziunile precursoare noninvazive NMPI (neoplasmele mucinoase papilare intraductale) ale cancerului pancreatic, ceea ce sugerează că expresia anormală a acestor miARN reprezintă o anomalie incipientă în progresia multistadială a carcinogenezei pancreatice [28]. ROLUL MICROMEDIULUI TUMORAL ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Din punct de vedere histologic, ADP este prototipul de tumoră pancreatică cu fenotip ductal, fiind alcătuit dintr-o proliferare de structuri tubulare dispuse într-o stromă desmoplazică. Rol în producerea stromei îl au miofibroblaștii (celulele stelate pancreatice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
îl au miofibroblaștii (celulele stelate pancreatice) care activate prin acțiunea unor factori de creștere precum TGF-β1, PDGF (platelet derived growth factor) și FGF (fibroblast growth factor) secretă cantități mari de colagen și alte componente ale matricii extracelulare contribuind la hipoxia tumorală, iar prin secreția de MMP (matrix-metalloproteinase) reglează turnover-ul stromei. Astfel, stroma prin interacțiunile permanente cu celulele tumorale reprezintă un compartiment dinamic implicat în formarea, progresia, invazia și metastazarea tumorală și nu are doar funcție de barieră mecanică. Tot celulele stelate sunt
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
platelet derived growth factor) și FGF (fibroblast growth factor) secretă cantități mari de colagen și alte componente ale matricii extracelulare contribuind la hipoxia tumorală, iar prin secreția de MMP (matrix-metalloproteinase) reglează turnover-ul stromei. Astfel, stroma prin interacțiunile permanente cu celulele tumorale reprezintă un compartiment dinamic implicat în formarea, progresia, invazia și metastazarea tumorală și nu are doar funcție de barieră mecanică. Tot celulele stelate sunt responsabile și de vascularizația săracă caracteristică cancerului pancreatic. La nivelul celulelor stromale a fost evidențiată o expresie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
de colagen și alte componente ale matricii extracelulare contribuind la hipoxia tumorală, iar prin secreția de MMP (matrix-metalloproteinase) reglează turnover-ul stromei. Astfel, stroma prin interacțiunile permanente cu celulele tumorale reprezintă un compartiment dinamic implicat în formarea, progresia, invazia și metastazarea tumorală și nu are doar funcție de barieră mecanică. Tot celulele stelate sunt responsabile și de vascularizația săracă caracteristică cancerului pancreatic. La nivelul celulelor stromale a fost evidențiată o expresie crescută a COX-2, PDGFR, VEGF (vascular endothelial growth factor), SDF (stromal derived
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
prognostic nefavorabil și cu rezistența la tratament [3]. În porțiunea centrală a tumorilor solide apare frecvent un nivel scăzut al oxigenului în condițiile unei vascularizații ineficiente din punct de vedere morfologic și funcțional, care să asigure creșterea rapidă a masei tumorale. Adaptarea celulelor tumorale la hipoxie determină apariția heterogenității tumorale prin selectarea unor clone celulare agresive care achiziționează noi mutații genetice asociate cu rezistența la chimioradioterapie, cu creșterea invazivității tumorale și a metastazelor la distanță. Abilitatea celulelor tumorale hipoxice de a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cu rezistența la tratament [3]. În porțiunea centrală a tumorilor solide apare frecvent un nivel scăzut al oxigenului în condițiile unei vascularizații ineficiente din punct de vedere morfologic și funcțional, care să asigure creșterea rapidă a masei tumorale. Adaptarea celulelor tumorale la hipoxie determină apariția heterogenității tumorale prin selectarea unor clone celulare agresive care achiziționează noi mutații genetice asociate cu rezistența la chimioradioterapie, cu creșterea invazivității tumorale și a metastazelor la distanță. Abilitatea celulelor tumorale hipoxice de a invada țesuturile adiacente
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
porțiunea centrală a tumorilor solide apare frecvent un nivel scăzut al oxigenului în condițiile unei vascularizații ineficiente din punct de vedere morfologic și funcțional, care să asigure creșterea rapidă a masei tumorale. Adaptarea celulelor tumorale la hipoxie determină apariția heterogenității tumorale prin selectarea unor clone celulare agresive care achiziționează noi mutații genetice asociate cu rezistența la chimioradioterapie, cu creșterea invazivității tumorale și a metastazelor la distanță. Abilitatea celulelor tumorale hipoxice de a invada țesuturile adiacente apare ca urmare a tranziției epitelialmezenchimale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
vedere morfologic și funcțional, care să asigure creșterea rapidă a masei tumorale. Adaptarea celulelor tumorale la hipoxie determină apariția heterogenității tumorale prin selectarea unor clone celulare agresive care achiziționează noi mutații genetice asociate cu rezistența la chimioradioterapie, cu creșterea invazivității tumorale și a metastazelor la distanță. Abilitatea celulelor tumorale hipoxice de a invada țesuturile adiacente apare ca urmare a tranziției epitelialmezenchimale (TEM) care este un proces prin care celulele își pierd caracterul epitelial și achiziționează proprietăți migratorii și invazive. La pierderea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
rapidă a masei tumorale. Adaptarea celulelor tumorale la hipoxie determină apariția heterogenității tumorale prin selectarea unor clone celulare agresive care achiziționează noi mutații genetice asociate cu rezistența la chimioradioterapie, cu creșterea invazivității tumorale și a metastazelor la distanță. Abilitatea celulelor tumorale hipoxice de a invada țesuturile adiacente apare ca urmare a tranziției epitelialmezenchimale (TEM) care este un proces prin care celulele își pierd caracterul epitelial și achiziționează proprietăți migratorii și invazive. La pierderea caracterului epitelial polarizat contribuie și represia transcripțională a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
TEM) care este un proces prin care celulele își pierd caracterul epitelial și achiziționează proprietăți migratorii și invazive. La pierderea caracterului epitelial polarizat contribuie și represia transcripțională a genei Ecaderinei sub acțiunea nivelului crescut al expresiei factorului transcripțional Snail. Celulele tumorale sintetizează fibronectină, colagen tip I, exprimă vimentină, SMA-α (α-smooth muscle actin) și/sau FSP-1/S100A4(fibroblast-specific protein-1), achiziționând astfel un fenotip fibroblast-like. O serie de studii au descris existența unei corelații între hipoxie și TEM care este mediată prin intermediul lui
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
mediată prin intermediul lui HIF-1 (hypoxia inducible factor-1), un factor de transcripție ce conține două subunități HIF-1α și HIF-1β și prezintă un nivel crescut al expresiei în multe tumori solide, inclusiv în cancerul pancreatic (80%). HIF-1α are rol important în progresia tumorală prin promovarea angiogenezei și a metabolismului anaerobic. Activarea HIF-1α este urmată de transcripția la nivelul nucleului a unor gene țintă care codifică factori angiogenici, transportori ai glucozei și enzime glicolitice [73]. În cancerul pancreatic, hipoxia și creșterea HIF-1 induc un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
este urmată de transcripția la nivelul nucleului a unor gene țintă care codifică factori angiogenici, transportori ai glucozei și enzime glicolitice [73]. În cancerul pancreatic, hipoxia și creșterea HIF-1 induc un nivel crescut al expresiei ligandului Shh secretat de către celulele tumorale care determină activarea căii Hedgehog și promovarea într-o manieră paracrină a hiperplaziei stromale, diferențierii miofibroblastice și producerii de matrice extracelulară. Ciclurile repetate de hipoxie-demsoplazie sunt responsabile de nivelul hipoxic crescut și caracterul fibrotic din cancerul pancreatic. Un nivel crescut
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
sunt RAS/RAF/MEK (cu rol în transmiterea semnalelor de creștere), PI3K/AKT (care mediază progresia în ciclul celular și supraviețuirea) și STAT cu rol în reglarea transcripției (familie de proteine care mediază supraviețuirea, diviziunea, motilitatea, invazia și adeziunea celulelor tumorale). VEGF Familia VEGF (vascular endothelial growth factor) are rol important în angiogeneza tumorală pancreatică. VEGF este o glicoproteină care promovează o serie de procese celulare precum supraviețuirea celulelor endoteliale, mitogeneza, migrarea, diferențierea și reglarea permeabilității vasculare. Un nivel crescut al
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
care mediază progresia în ciclul celular și supraviețuirea) și STAT cu rol în reglarea transcripției (familie de proteine care mediază supraviețuirea, diviziunea, motilitatea, invazia și adeziunea celulelor tumorale). VEGF Familia VEGF (vascular endothelial growth factor) are rol important în angiogeneza tumorală pancreatică. VEGF este o glicoproteină care promovează o serie de procese celulare precum supraviețuirea celulelor endoteliale, mitogeneza, migrarea, diferențierea și reglarea permeabilității vasculare. Un nivel crescut al expresiei VEGF este indus de proteina oncogenică RAS în condiții de hipoxie sau
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
unor factori de creștere precum EGF, TGF-α, TGF-β, PDGF, HIF și citokinele IL-6 și Il-1α. În ADP un nivel crescut al expresiei VEGF a fost găsit în peste 90% dintre cazuri, fiind asociat cu o densitate crescută a microvaselor, progresia tumorală și un prognostic nefavorabil [77]. IGF Familia IGF cuprinde factorii de creștere insulin-like IGF: insulina, IGF-1 și IGF-2, și receptorii tirozin kinazici IGFR (IGF1R, IGF2R) și IR (receptorul insulinic, IR-A,IR-B), care prezintă o eficiență cel puțin egală cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
IGF2R nu determină activarea căilor de semnalizare celulară. Studii recente au demonstrat implicarea sistemului IGF în dezvoltarea și progresia cancerului pancreatic. In ADP a fost găsit un nivel crescut al expresiei intratumorale a IGF1R care se asociază cu un grad tumoral crescut și cu o supraviețuire redusă [78]. Supraexpresia IGF1R prin activarea unor multiple căi de semnalizare dintre care MAPK și PI3K/AKT au un rol esențial, promovează efecte de stimulare a creșterii tumorale și de metastazare. Experimental s-a demonstrat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]