6,894 matches
-
beta pancreatice determină moartea celulară prin apoptoză, a țesutului muscular se însoțește de rezistență la insulină, a ficatului duce la steatoză și în final la steatonecroză iar la nivelul miocardului se însoțește de disfuncție cardiacă (171). În ciuda similarității diabetului la șobolanul ZDF și al celui uman, nu este clar încă în ce măsură aceste date experimentale sunt relevante pentru om, dar în mod sigur acestea deschid perspective noi în abordarea diabetului uman. O serie de studii clinice crossecționale (139) au evidențiat o corelație
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
prin administrarea de leptină (137) la animale rezistente la insulină a remis rezistența la insulină. Studii experimentale și umane par să stabilească o relație cauzală între nivelul esterilor AG cu lanț lung și CoA (LCACoA) și sensibilitatea la insulină. La șobolani s-a găsit o corelație strânsă (33) între conținutul muscular de LCACoA și sensibilitatea la insulină. După Shulman și Kraegen (139) legătura între acumularea intramiocelulară a LCACoA și rezistența la insulină ar putea fi explicată prin următoarea ipoteză: creșterea nivelului
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
dovezi clinice și experimentale confirmă că hiperglicemia, prin suprastimularea de durată a celulelor beta pancreatice, contribuie la „epuizarea” secreției de insulină în cursul istoriei naturale a diabetului tip 2. Hiperglicemia de durată, indusă prin perfuzia cronică de ser glucozat la șobolani sănătoși, a realizat o scădere marcată, selectivă, a răspunsului insulinosecretor la glucoză în timp ce răspunsul insulinosecretor la stimuli neglucozici (de ex. arginina) s-a menținut normal sau crescut. Acest efect de „desensibilizare” la glucoză a putut fi prevenit la șobolani (132
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
la șobolani sănătoși, a realizat o scădere marcată, selectivă, a răspunsului insulinosecretor la glucoză în timp ce răspunsul insulinosecretor la stimuli neglucozici (de ex. arginina) s-a menținut normal sau crescut. Acest efect de „desensibilizare” la glucoză a putut fi prevenit la șobolani (132) dacă simultan cu perfuzia glucozei se administrează și diazoxid. Diazoxidul deschide canalele de potasiu ATP- dependente (efect contrar celui exercitat de glucoză) și blochează astfel depolarizarea membranei celulei beta pancreatice. În această situație canalele de calciu (dependente de voltaj
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
funcționează pentru a reduce captarea glucozei pe măsură ce aceasta depășește capacitatea căilor de utilizare ale glucozei. Glucozamina este de 40 ori mai puternică decât glucoza pentru a induce rezistența la insulină. Mai multe studii au arătat că infuzia de glucozamină la șobolani timp de 4-6 ore duce la rezistență marcată la insulină (citate de Marshall, 97) și a redus fosforilarea IRS-1 indusă de insulină. Conform teoriei „glucolipotoxicității” (122) creșterea izolată a glicemiei sau a AGL nu produce efecte „toxice” în aceeași măsură
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
receptorul amiloidului seric exprimat pe membrana celulară a hepatocitului. Interacțiunea cu amiloidul seric A s-ar face cu zona să terminală COOH în regiunea aminoacidului 136 (234). Proteină tanis a fost descrisă în modelul animal de T2DM la Psammonis obesus (șobolanul de nisip din Israel), cunoscut a avea o bază genetică poligenica. Expresia hepatică a genei tanis este invers proporțională cu nivelul glucozei plasmatice și a insulinei plasmatice și în relație pozitivă directă cu trigliceridele plasmatice. Reglarea expresiei hepatice a genei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
hepatică (Hepatic lipase, HL) Lipaza hepatică este o glicoproteină sintetizată și secretată în principal de hepatocite (25, 52), la nivelul cărora se găsește ancorată de endoteliul sinusoidal hepatic, de unde își exercită acțiunea asupra substratelor specifice (lipoproteinele plasmatice). Studii efectuate pe șobolani au permis identificarea unei activități specifice HL și extrahepatic: glande suprarenale și ovare, unde accelerează furnizarea de colesterol lipoproteinic utilizat ca substrat în steroidogeneză (52). Gena HL umană este localizată pe brațul lung al cromozomului 15, mai exact în regiunea
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
precedată de o regiune semnal care este constituită din 23 secvențe aa. (47). Au fost izolate patru posibile locusuri de N-glicozilare (19-21, 55-57, 339-341, 374-376), două dintre acestea (55-59, 374-376) fiind comune cu cele existente în LPL umană sau de la șobolani și în HL șobolanilor (47), fapt ce sugerează importanța lor în funcționarea enzimelor. În plus, au fost identificate 10 reziduuri cisteinice, în număr și poziție identică cu cele întâlnite în LPL, cu rol în formarea de punți disulfhidrice; acestea au
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
semnal care este constituită din 23 secvențe aa. (47). Au fost izolate patru posibile locusuri de N-glicozilare (19-21, 55-57, 339-341, 374-376), două dintre acestea (55-59, 374-376) fiind comune cu cele existente în LPL umană sau de la șobolani și în HL șobolanilor (47), fapt ce sugerează importanța lor în funcționarea enzimelor. În plus, au fost identificate 10 reziduuri cisteinice, în număr și poziție identică cu cele întâlnite în LPL, cu rol în formarea de punți disulfhidrice; acestea au rolul de a menține
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
la nivelul țesutului adipos alb, dar cantități semnificative s-au obiectivat și în testicule, suprarenale, mușchi, țesutul adipos brun, glanda mamară și pancreas - la nivelul cărora enzima are o activitate mai restrânsă, localizată (85). Studierea genelor HSL la om și șobolan a condus la identificarea a nouă exoni, care ocupă aproximativ 11 kb din spațiul informațional conținut în molecula de ADN, responsabili de codificarea enzimei (51, 54). Cercetările ulterioare efectuate asupra genelor HSL precum și clonarea transcriptului și a proteinei specifice HSL
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
a nouă exoni, care ocupă aproximativ 11 kb din spațiul informațional conținut în molecula de ADN, responsabili de codificarea enzimei (51, 54). Cercetările ulterioare efectuate asupra genelor HSL precum și clonarea transcriptului și a proteinei specifice HSL testiculare de la om și șobolani, au dus la identificarea unui nou exon (exon T) situat la distanța de 16 kb deasupra exonului 1; acesta codifică aproximativ 300 secvențe aminoacidice (aa) în completarea celor codificate de exonii 1-9 (85). Prin clonarea și secvențializarea HSL adipocitare (HSLa
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
dus la identificarea unui nou exon (exon T) situat la distanța de 16 kb deasupra exonului 1; acesta codifică aproximativ 300 secvențe aminoacidice (aa) în completarea celor codificate de exonii 1-9 (85). Prin clonarea și secvențializarea HSL adipocitare (HSLa) a șobolanilor s-a obținut o proteină cu 768 secvențe aa. și cu o masă moleculară de 84073 Da (34), în timp ce HSLa umană cuprinde 775 secvențe aa. și are o masă moleculară de 84032 Da (15). Recent, în celulele β pancreatice a
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
și reglează influxul de calciu la nivel endotelial. Taurina scade concentrația calciului în citosol prin stimularea influxului mitocondrial, inhibarea turnover-ului polifosfoinozitidelor și scăderea influxului prin membrana plasmatică. Consecutiv, este inhibată fosforilarea proteică catalizată de PKC calciu dependente. Studii efectuate pe șobolani cu diabet streptozocinic conferă taurinei o serie de roluri: previne cataractogeneza; efect antiaritmic, inotrop pozitiv și stabilizator de membrană la nivel cardiac; osmoreglator, neuromodulator și inhibitor al neurotransmisiei la nivel sistemului nervos central; ameliorarea scăderii vitezei de conducere nervoase la
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
deficitul metabolismului prostaglandinic să fie un factor important în condiționarea reglării deficitului de irigație, a depleției osmolare și a scăderii activității Na K ATP azei la nivelul nervilor periferici în neuropatia diabetică experimentală. De asemenea, inhibarea căii ciclooxigenazei, atât la șobolanii nediabetici cât și la cei cu diabet streptozocinic, potențează multe din anomaliile biochimice și fiziologice care apar în neuropatie (scăderea vitezei de conducere nervoasă a nervilor motori, deficitul de irigație, a activității Na K ATP azei și a conținutului celular
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
specific ar fi mai util decât un inhibitor general al sistemului PKC pentru prevenirea complicațiilor vasculare specifice diabetului. Administrarea orală de LY333531, un inhibitor specific de PKCβ, a condus la ameliorarea hemodinamicii renale și retiniene precum și la scăderea albuminuriei la șobolani diabetici (14). Specificitatea sa a fost confirmată atât pe studii in vitro cât și pe studii in vivo. Actualmente, se consideră că PKC este un element central în apariția și progresia complicațiilor cronice vasculare diabetice. În Fig.3 sunt redate
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
microangiopatia. Pe de altă parte, studii recente sugerează implicarea celulelor neuro-gliale retiniene în fazele precoce ale retinopatiei diabetice. Încă nu este bine cunoscut măsura în care modificările neuro-gliale influențează microangiopatia retiniană în cadrul retinopatiei diabetice. O serie de studii efectuate pe șobolani cu diabet zaharat streptozocinic citează următoarele anomalii ale celulelor neuro-gliale retiniene care s-ar produce în fazele incipiente ale retinopatiei diabetice (15): (1) reducerea cu 32% a numărului de celule amacrine din stratul granulos intern în prima săptămână de la inducerea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
comportamentul celulelor neuro-gliale nNOS pozitive și al endotelinei. (2) nu s-au constatat modificări ale distribuției și intensității GLUT 1 (evaluare imunohistochimică). Nu există studii care să evalueze cantitativ GLUT 1. Nu a fost confirmată creșterea VEGF constatată în retina șobolanilor diabetici. De asemenea, expresia constitutivă a VEGF în retina normală la om este atestată doar de unele studii. Totuși, se observă o distribuție perivasculară a VEGF în retinopatia diabetică la om, ceea ce nu înseamnă neapărat o creștere a sintezei acestuia
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ci ar putea însemna doar o creștere a extravazării sale din spațiul vascular, mai ales în condițiile unor concentrații crescute ale VEGF circulant. (3) un grad de intensificare a procesului apoptotic neuro-glial mult mai redus decât cel constatat în retina șobolanilor diabetici, dar se acceptă totuși faptul că celulele neuro-gliale retiniene umane suferă un proces de apoptoză accelerată în diabet. Nu se știe însă exact cât de extins este fenomenul și dacă el precede instalarea microangiopatiei. De asemenea, nu se cunoaște
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
selectivă și mai importantă decât în diabetul experimental, nefiind însoțită de modificări ale expresiei Bcl-2 sau glutaminsintetazei. Semnificația ar putea fi însă aceeași. În ceea ce privește modificările precoce ale celulelor endoteliale în retinopatia diabetică, cercetările efectuate atât pe oameni cât și pe șobolani s-au concentrat asupra mecanismelor toxicității glucozei, alterării funcției de barieră și ocluziei capilare. Modificările precoce ale celulelor endoteliale care ar putea explica toxicitatea glucozei în retinopatia diabetică sunt (15): (1) scăderea GLUT 1 endotelial în primele 2 luni de la
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
activarea NFkβ și glutationperoxidazei. Efectul antioxidanților este discutabil. Este cert că pericitele sunt mai sensibile la stres oxidativ decât celulele endoteliale, lucru dovedit și de faptul că activarea specifică a NFkβ se realizează numai în pericite. Există însă studii pe șobolani în care nu se evidențiază leziuni histopatologice specifice retiniene nici după 6 luni de la inducerea diabetului, ceea ce sugerează că stresul oxidativ nu este elementul patogenic esențial în microangiopatia diabetică. Se pare că un rol mult mai important îl deține acumularea
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și care, deși are semnificație incertă în diabet, ar putea altera proprietățile antitrombogenice ale endoteliului. (2) scăderea concentrației activatorului plasminogenului, creșterea inhibitorului activatorului plasminogenului, a moleculei de adeziune ICAM 1 și a prostaciclinei, constatate atât la om cât și la șobolani. Toate ar fi posibile explicații ale disfuncției endoteliale. (3) intensificarea procesului de apoptoză, în special la nivel pericitar. Mecanismele intime nu sunt elucidate. În cazul pericitelor, ca posibile explicații se citează exprimarea în exces a unor izoforme proteice pro-apoptotice specifice
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
aminoguanidinei (18). (2) Activarea căii poliol. Implicarea excesului de sorbitol în patogenia nefropatiei diabetice este controversată, atât în ceea ce privește efectele pe termen scurt cât și cele pe termen lung asupra GFR, albuminuriei și structurii renale (18). Administrarea inhibitorilor de aldozoreductază la șobolanii cu diabet zaharat streptozocinic sau aportul suplimentar de mioinozitol a determinat creșterea GFR și proteinuriei (14). Leziunile renale la șobolanii diabetici nu au fost influențate de administrarea inhibitorilor de aldozoreductază (14). Totuși, calea poliol pare a fi importantă în patogeneza
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
termen scurt cât și cele pe termen lung asupra GFR, albuminuriei și structurii renale (18). Administrarea inhibitorilor de aldozoreductază la șobolanii cu diabet zaharat streptozocinic sau aportul suplimentar de mioinozitol a determinat creșterea GFR și proteinuriei (14). Leziunile renale la șobolanii diabetici nu au fost influențate de administrarea inhibitorilor de aldozoreductază (14). Totuși, calea poliol pare a fi importantă în patogeneza nefropatiei diabetice mai ales prin interferența cu formarea de AGEs din fructoză. Inhibiția aldozoreductazei cu epalrestat determină astfel nu numai
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
o cale importantă de activare a sintezei TGFβ), activității canalelor ionice și nivelelor pH-ului intracelular. Pe de altă parte, administrarea unui inhibitor specific al izoformei βII PKC (LY333531) se pare că previne apariția mai multor modificări funcționale renale la șobolanii diabetici, inclusiv a hiperfiltrării și albuminuriei (18). (5) Inducția sintezei de citokine și factori de creștere. În afara TGFβ (Tab.2), există și alte tipuri de citokine care s-a dovedit a fi suprastimulate la nivelul rinichiului pacienților diabetici: PDGF, EGF
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
bacterii colonice constituie o altă explicație, deși mecanismul precis de producere a diareei nu este clar; deconjugarea sărurilor biliare sub acțiunea bacteriilor este un mecanism posibil, dar administrarea chelatorilor biliari de tipul colestiraminei nu ameliorează diareea (22). În sfârșit, la șobolanii diabetici s-a demonstrat reducerea α2 receptorilor enterocitari care determină alterarea reabsorbției luminale electroliților și a apei (22) și astfel producerea diareei apoase. Administrarea α2 agoniștilor de tip clonidină sau a analogilor de somatostatină cu durată lungă de acțiune s-
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]