3,095 matches
-
își așteptau răspunsul care trebuia, desigur, să fie circumscris logicii biologice (a se vedea mai departe ipoteza genezei cancerului cu etiologie virală, elaborată de George Todaro și Robert Huebner în 1972 și care, aparent, satisfăcea exigențele logicii). Până atunci, noua genă, componentă a genomului celulei normale de embrion de Gallus dar echivalentă cu v-Src din virusul Rous, a fost numită c-Src (c = cellular). 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Existența oncogenelor de tip c-Src găzduite în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la alte numeroase specii, inclusiv la om), l-a făcut pe Harold E. Varmus să exclame (publicitar): „inamicul e chiar aici, în noi“. Cercetările ulterioare au scos la iveală și o altă realitate uimitoare, care părea să contrazică „logica biologiei“: gena c-Src, echivalenta celulară a v-Src din virusul Rous al găinii nu se găsește doar în celulele speciei Gallus domesticus, ci în celulele a numeroase alte specii de păsări și mamifere și culmea, chiar și în genomul uman. La toate speciile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a v-Src din virusul Rous al găinii nu se găsește doar în celulele speciei Gallus domesticus, ci în celulele a numeroase alte specii de păsări și mamifere și culmea, chiar și în genomul uman. La toate speciile c-Src este o genă unică și are un plasament precis în genom: la om, cum am mai arătat în 20q 12. Câteva oncogene virale descoperite în retrovirusurile care transformă rapid celula normală a unor animale în celulă neoplazică și care au c-onc echivalente în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cazul clasicului virus Rous (cu care toți lucrau în perioada 1960-1975), apărea ca ceva normal ca un virus, invadând o celulă, să introducă în genomul acesteia atât genele care să-i asigure multiplicarea (Gag, Pol și Env ) cât și gena inductoare de cancer (v-Src).17 Ipoteza răspundea și vechii scheme a oricărei infecții, de la Pasteur citire: un agent infecțios intrat întrun organism, aduce cu el elementul morbigen (o toxină, de pildă), producând victimei (celulă, organism etc.) o stare patologică. Contribuția
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la cicatrizarea diferitelor răniri (soluțiilor de continuitate). E compus din două lanțuri, α și β, fiecare dintre ele fiind însă codificată de gene diferite.19 Oncogena SIS pusă în evidență în sarcomul maimuței (Si = Simian; S = Sarcoma) este similară cu gena care, în celula normală a numeroase animale, inclusiv la om, codifică producția lanțului β al PDGF. Categoria Specia Funcția 1. Factori de creștere (mitogeni) c-Sis c-hst Int 2 Aduc celulei informația-ordin pentru multiplicare 2. Receptori tirozinkinazici ai factorilor de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care intronii sunt excizați și eliminați, iar golurile (găurile) rămase după această eliminare sunt „astupate“ prin apropierea și lipirea exonilor între ei. Redăm după J. Cl. Kaplan și M. Delpech (op. cit., p. 469) o schemă privind diferențele de structură între gena v-Src și c-Src. Comparație între v-Src a virusului sarcomului Rous și gena c-Src celulară de pasăre. În gena v-Src se regăsește totalitatea exonilor genei c-Src de pasăre, cu excepția celor 19 codoni finali ai ultimului exon, care sunt înlocuiți cu 12
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
eliminare sunt „astupate“ prin apropierea și lipirea exonilor între ei. Redăm după J. Cl. Kaplan și M. Delpech (op. cit., p. 469) o schemă privind diferențele de structură între gena v-Src și c-Src. Comparație între v-Src a virusului sarcomului Rous și gena c-Src celulară de pasăre. În gena v-Src se regăsește totalitatea exonilor genei c-Src de pasăre, cu excepția celor 19 codoni finali ai ultimului exon, care sunt înlocuiți cu 12 codoni provenind dintr-o secvență situată în afara genei celulare. Intronii au dispărut
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lipirea exonilor între ei. Redăm după J. Cl. Kaplan și M. Delpech (op. cit., p. 469) o schemă privind diferențele de structură între gena v-Src și c-Src. Comparație între v-Src a virusului sarcomului Rous și gena c-Src celulară de pasăre. În gena v-Src se regăsește totalitatea exonilor genei c-Src de pasăre, cu excepția celor 19 codoni finali ai ultimului exon, care sunt înlocuiți cu 12 codoni provenind dintr-o secvență situată în afara genei celulare. Intronii au dispărut de la v-Src, care este, între altele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt înlocuiți cu 12 codoni provenind dintr-o secvență situată în afara genei celulare. Intronii au dispărut de la v-Src, care este, între altele, sediul a 8 mutații punctuale. Aceste diferențe structurale antrenează o exaltare a activității tirozinkinazice a proteinei formate de gena v-Src, favorizând caracterul de infecțiozitate „rapidă“ a virusului Rous. A cincea întrebare: prin ce mecanisme o protooncogenă utilă și inofensivă, poate fi metamorfozată într-o oncogenă? Înainte de a da un răspuns acestei întrebări, este necesar de a stabili două premize
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
desant“ a integrarii și expresiei respectivului retrovirus. c-Myc este o proteină nucleară de legătură cu ADN, care acționează ca factor transcripțional. Evident, hiperfuncționalitatea c-Myc este o cauză a imortalizării de tip neoplazic a celulei. c) integrarea unui virus într-o genă cu funcție reglatoare; se formează astfel o genă chimerică și un produs proteinic hybrid. Este cazul inserției virusului hepatitei B umane (HBV) în gena care reglează activitatea receptorului acidului retinoic. Fenomenul pare a fi destul de frecvent în hepatita B, deși
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este o proteină nucleară de legătură cu ADN, care acționează ca factor transcripțional. Evident, hiperfuncționalitatea c-Myc este o cauză a imortalizării de tip neoplazic a celulei. c) integrarea unui virus într-o genă cu funcție reglatoare; se formează astfel o genă chimerică și un produs proteinic hybrid. Este cazul inserției virusului hepatitei B umane (HBV) în gena care reglează activitatea receptorului acidului retinoic. Fenomenul pare a fi destul de frecvent în hepatita B, deși nu a fost descris decât în cazul unei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este o cauză a imortalizării de tip neoplazic a celulei. c) integrarea unui virus într-o genă cu funcție reglatoare; se formează astfel o genă chimerică și un produs proteinic hybrid. Este cazul inserției virusului hepatitei B umane (HBV) în gena care reglează activitatea receptorului acidului retinoic. Fenomenul pare a fi destul de frecvent în hepatita B, deși nu a fost descris decât în cazul unei culturi celulare (obținută, deci, in vitro - pornită dintr-un carcinom hepatic). O atare integrare virală a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Se întâlnește în infecțiile cu HTLV I și HTLV II, care determină 21 Preluate de noi, în principal după J. Cl. Kaplan și M. Delpech. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general leucemiile T. Aceste virusuri poartă gena transactivatoare TAX (echivalentă cu gena TAT a virusului HIV). O asemenea integrare virală este frecvent întâlnită și în hepatocarcinoamele provocate de infecția cu virusul hepatitei B, gena transactivatoare fiind HBx. Cancerul se dezvoltă într-un timp foarte lung după infecția
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
HTLV I și HTLV II, care determină 21 Preluate de noi, în principal după J. Cl. Kaplan și M. Delpech. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general leucemiile T. Aceste virusuri poartă gena transactivatoare TAX (echivalentă cu gena TAT a virusului HIV). O asemenea integrare virală este frecvent întâlnită și în hepatocarcinoamele provocate de infecția cu virusul hepatitei B, gena transactivatoare fiind HBx. Cancerul se dezvoltă într-un timp foarte lung după infecția virală. De asemenea în cazul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general leucemiile T. Aceste virusuri poartă gena transactivatoare TAX (echivalentă cu gena TAT a virusului HIV). O asemenea integrare virală este frecvent întâlnită și în hepatocarcinoamele provocate de infecția cu virusul hepatitei B, gena transactivatoare fiind HBx. Cancerul se dezvoltă într-un timp foarte lung după infecția virală. De asemenea în cazul papiloamelor (HPV) cu tipul 16 (HPV-16) - agentul viral cauzal al cancerelor de col uterin, virusul se integrează oriunde, producând proteinele E6 și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a crezut până de curând că translocațiile sunt caracteristice doar cancerelor hematologice, în ultimii 3-4 ani au fost semnalate și în celulele unor tumori solide. Se disting astfel: a) translocații cu fuziune (cazul cromozomului Philadelphia din leucemia mieloidă cronică), unde gena BCR fuzionează cu gena ABL și b) translocații prin apropiere, în care nu are loc o fuzionare între cromozomi. a) Translocațiile cu fuziune, al căror prototip este cromozomul Philadelphia, au fost descoperite în 1960 de către P. C. Nowel și D. A
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
curând că translocațiile sunt caracteristice doar cancerelor hematologice, în ultimii 3-4 ani au fost semnalate și în celulele unor tumori solide. Se disting astfel: a) translocații cu fuziune (cazul cromozomului Philadelphia din leucemia mieloidă cronică), unde gena BCR fuzionează cu gena ABL și b) translocații prin apropiere, în care nu are loc o fuzionare între cromozomi. a) Translocațiile cu fuziune, al căror prototip este cromozomul Philadelphia, au fost descoperite în 1960 de către P. C. Nowel și D. A. Hungerford la doi bolnavi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
14 se produce la nivelul locusului genic pentru catena alpha a genei TCRA. După fracturare, segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-. Segmentele genice Cα sunt strămutate (translocate) însă în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
locusului genic pentru catena alpha a genei TCRA. După fracturare, segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-. Segmentele genice Cα sunt strămutate (translocate) însă în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru catenele ușoare Lk și Lλ
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru catenele ușoare Lk și Lλ. Evident că translocația genei C-Myc are drept consecință alterarea reglajului genic normal al acesteia (apud Lucian Gavrilă și Aurel Ardelean, 200925). Ne oprim aici cu exemplele de translocații activatoare ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
precum Epstein Barr (EBV) sau papiloma (HPV). b) o demetilare preferențială a ADN-ului satelit din centromere care provoacă o instabilitate cromozomială marcată. Este posibilă o pierdere de material nucleotidic care să includă și dispariția unei gene supresoare a tumorii (gena RB de pildă), fapt ce duce la cancerizarea celulei cu acest defect. Descoperirea oncogenelor umane a oferit clinicii oncologice setul de teste „markerii tumorali“, o expresie a acestor gene în serul bolnavilor. Nu vom reproduce aici lista mereu mai mare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sinteză a noului ADN) dacă structurarea moleculei de ADN este necorespunzătoare. Proteina 110RB este deci un represor transcripțional. Așa cum am mai arătat, modificările de orice fel în structura genei RB sunt urmate de alterarea funcțională a proteinei pe care această genă o codifică (p.110RB). În final, anihilarea respectivei frâne a multiplicării celulare duce la un proces de multiplicare necontrolată, anarhică, deci la cancer. S-a dovedit încă din 1989 că virusurile oncogene concură și ele la anihilarea „frânelor“ p.110RB
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că virusurile oncogene concură și ele la anihilarea „frânelor“ p.110RB și 105RB. Proteina antigenică E7 din tipurile de papilomavirus HPV 18, HPV 16 și HPV 11 poate forma complexe cu p.105RB, anihilându-i potența de supresor tumoral.30 Gena TP53 (de mică dimensiune: 20 Kb, 11 exoni și un mARN de 2,2 Kb, situată în 17 p.13.1) are o istorie interesantă. Spre deosebire de alte gene (oncogene) care, cronologic, au fost descoperite înainte de a fi izolată proteina pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ar lucra exclusiv în favoarea transformării neoplazice a celulei.31 Abia mai târziu, în 1989, Arnold Levine și Moshe Oren (cit. de Geoffrey M. Cooper 32), au demonstrat că ceea ce îi dădea proteinei 53 aspectul de factor cancerigen era un accident: gena TP53 care o codifica, nu era cea naturală, zisă și „sălbatică“ (engl. = wild type) ci o genă care suferise mutații. Timp de aproape 10 ani, între 1979 și 1989, cercetătorii lucraseră cu produsul proteinic (p53) al unei gene TP53 alterată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Moshe Oren (cit. de Geoffrey M. Cooper 32), au demonstrat că ceea ce îi dădea proteinei 53 aspectul de factor cancerigen era un accident: gena TP53 care o codifica, nu era cea naturală, zisă și „sălbatică“ (engl. = wild type) ci o genă care suferise mutații. Timp de aproape 10 ani, între 1979 și 1989, cercetătorii lucraseră cu produsul proteinic (p53) al unei gene TP53 alterată. De aici, concluzia falsă că p53 ar fi produsul unei oncogene activate, agresive. Meritul lui A. Levine
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]