3,095 matches
-
cu produsul proteinic (p53) al unei gene TP53 alterată. De aici, concluzia falsă că p53 ar fi produsul unei oncogene activate, agresive. Meritul lui A. Levine și M. Oren a fost așadar acela de a fi precizat în 1989 că gena TP53 și p53 aparțin de fapt categoriei supresorilor de tumori: TP53 și p53 suprimă efectul transformant al oncogenelor, inhibă creșterea celulelor deja transformate, oprește tumorigeneza in vivo a celulelor cancerizate. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apărut un an mai târziu, în 1990, și aparține lui S. Baker și colaboratorilor săi, care au dovedit în culturi celulare canceroase inițiate dintr-un carcinom colorectal, adaosul în mediul de cultură al proteinei p53 de la tipul „sălbatic“ în care gena TP53 nu suferise alterări (wild type), ca rezultat, oprirea creșterii celulelor neoplazice.33 Era încă o dovadă a faptului că p53 este „o frână“ a multiplicării celulare și nu produsul unei oncogene active. Totuși, dincolo de atribuțiile de „frână“ a multiplicării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu suferise alterări (wild type), ca rezultat, oprirea creșterii celulelor neoplazice.33 Era încă o dovadă a faptului că p53 este „o frână“ a multiplicării celulare și nu produsul unei oncogene active. Totuși, dincolo de atribuțiile de „frână“ a multiplicării celulare, gena TP53 poate juca, prin intermediul produsului său, proteina p.53 și alte roluri. Astfel, așa cum s-a arătat mai înainte și folosind limbajul automobilistic, această „frână clasică“ poate deveni „accelerator“: legându-se de secvențele promotorului unor gene, p.53 poate fi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
complexelor oligomerice de p53 normale cu proteinele codificate de TP53 mutantă. Respectiva cuplare este urmată de blocarea activității frenatoare a p53 normală și, în final, de transformarea neoplazică a celulei (după Geoffrey M. Casper, op. cit., p. 147). Dovada faptului că gena TP53 este implicată esențial în așa zisa „normalitate celulară“ e că inactivarea ei (uneori de către virusurile oncogene) este urmată de apariția a numeroase stări patologice; în peste 50 % din maladiile care exprimă și o componentă neoplazică, gena TP53 a fost
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Dovada faptului că gena TP53 este implicată esențial în așa zisa „normalitate celulară“ e că inactivarea ei (uneori de către virusurile oncogene) este urmată de apariția a numeroase stări patologice; în peste 50 % din maladiile care exprimă și o componentă neoplazică, gena TP53 a fost găsită cu modificări care i-au alterat funcționalitatea. Printre „agresorii“ care au ca țintă gena TP53 provocându-i mutații punctiforme, mutații cu sens fals, se află flatoxinele, oncoproteinele virale ale papilomavirusurilor precum E6 și E7 din tipurile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de către virusurile oncogene) este urmată de apariția a numeroase stări patologice; în peste 50 % din maladiile care exprimă și o componentă neoplazică, gena TP53 a fost găsită cu modificări care i-au alterat funcționalitatea. Printre „agresorii“ care au ca țintă gena TP53 provocându-i mutații punctiforme, mutații cu sens fals, se află flatoxinele, oncoproteinele virale ale papilomavirusurilor precum E6 și E7 din tipurile HPV 16 și HPV 182 (E7 este implicat în etiopatogenia cancerului rectal). Proteina 53 este anihilată ca frână
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
papilomavirusurilor precum E6 și E7 din tipurile HPV 16 și HPV 182 (E7 este implicat în etiopatogenia cancerului rectal). Proteina 53 este anihilată ca frână a multiplicării celulare și de asocierea ei cu proteina mdm2, produsul genei MDM 2. Această genă a fost găsită frecvent am plificată și superexprimată într-o serie de cancere umane. În general, toți factorii care inactivează p53 se agregă cu aceasta în complexe polipeptidice inactive (fig. 5-15). La aceeași concluzie (cancer = degradarea genei TP53 și a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
etc. S-a pus problema care ar fi „punctele sensibile“ din structura de 393 de codoni ai genei TP53, unde factorii perturbatori ar ataca-o, modificându-i funcționalitatea. Concluziile sunt schematizate în fig. 5-16 (după G.M. Cooper, op. cit., p. 150). Gena umană tP53 este alcătuită din 393 de aminoacizi. toate evenimentele mutaționale se produc între codonii 120 și 290, mai exact în codonii 175, 248, 249, 273 sau 282. 5.3. universul microARn-urilor și legătura acestora cu carcinogeneza virală 5
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de o problemă aparent departe de medicină, embriogeneza la viermele Caenorhabditis elegans, au reușit să identifice în celulele larvei acestui nematod un ARN cu moleculă mică (de numai 22 de nucleotide). Rosalind C. Lee și colab. au reușit să identifice gena care, ciudat, în loc să codifice o polipeptidă, conținea informație pentru sinteza respectivului microARN (gena lin-4). S-a putut demonstra că gena lin-4 este o proteină care inhibă acțiunea unei alte proteine produsă de gena lin-14. ce acționează ca un fel de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
reușit să identifice în celulele larvei acestui nematod un ARN cu moleculă mică (de numai 22 de nucleotide). Rosalind C. Lee și colab. au reușit să identifice gena care, ciudat, în loc să codifice o polipeptidă, conținea informație pentru sinteza respectivului microARN (gena lin-4). S-a putut demonstra că gena lin-4 este o proteină care inhibă acțiunea unei alte proteine produsă de gena lin-14. ce acționează ca un fel de catalizator la trecerea din primul în al doilea stadiu larvar al viermelui C.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nematod un ARN cu moleculă mică (de numai 22 de nucleotide). Rosalind C. Lee și colab. au reușit să identifice gena care, ciudat, în loc să codifice o polipeptidă, conținea informație pentru sinteza respectivului microARN (gena lin-4). S-a putut demonstra că gena lin-4 este o proteină care inhibă acțiunea unei alte proteine produsă de gena lin-14. ce acționează ca un fel de catalizator la trecerea din primul în al doilea stadiu larvar al viermelui C. elegans. miARn - un caz particular sau un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Lee și colab. au reușit să identifice gena care, ciudat, în loc să codifice o polipeptidă, conținea informație pentru sinteza respectivului microARN (gena lin-4). S-a putut demonstra că gena lin-4 este o proteină care inhibă acțiunea unei alte proteine produsă de gena lin-14. ce acționează ca un fel de catalizator la trecerea din primul în al doilea stadiu larvar al viermelui C. elegans. miARn - un caz particular sau un mecanism general de reglare posttranscripțională Deoarece în anii care au urmat (1993-1999) nu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de catalizator la trecerea din primul în al doilea stadiu larvar al viermelui C. elegans. miARn - un caz particular sau un mecanism general de reglare posttranscripțională Deoarece în anii care au urmat (1993-1999) nu s-a mai putut evidenția o genă care să codifice vreun microARN, la mai multe specii investigate s-a crezut că este vorba de o particularitate a dezvoltării larvare a viermelui C. elegans. În anul 2000 însă, continuându-se studiul embriogenezei la C. elegans, B. J. Reinhart
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
particularitate a dezvoltării larvare a viermelui C. elegans. În anul 2000 însă, continuându-se studiul embriogenezei la C. elegans, B. J. Reinhart și colab. au descoperit un al doilea miARN, format din numai 21 de nucleotide, produs de o altă genă implicată în embriogeneză (gena let 7). Acest miARN blochează sinteza proteinei L-42. Marea surpriză a constituit-o însă descoperirea faptului că acest tip de ARN cu moleculă mică (21-22 de nucleotide) nu se găsește doar la larva viermelui C.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a viermelui C. elegans. În anul 2000 însă, continuându-se studiul embriogenezei la C. elegans, B. J. Reinhart și colab. au descoperit un al doilea miARN, format din numai 21 de nucleotide, produs de o altă genă implicată în embriogeneză (gena let 7). Acest miARN blochează sinteza proteinei L-42. Marea surpriză a constituit-o însă descoperirea faptului că acest tip de ARN cu moleculă mică (21-22 de nucleotide) nu se găsește doar la larva viermelui C. elegans, ci intervine ca
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mică (21-22 de nucleotide) nu se găsește doar la larva viermelui C. elegans, ci intervine ca reglator post-transcripțional la numeroase specii de plante și animale, de la cele mai simple (prokariote) la cele complex structurate (eucariote). De pildă, miARN codificat de gena Let 7 se găsește și la specia OM.38 Până în prezent (2012) au fost identificate cel puțin 1000 de tipuri diferite de miARN, din care aproximativ 500 la om. Inventarierea miARN-urilor prezente și active și a genelor care le
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
asemenea gene și miARN-uri derivate. 5.3.3. Rolul fiziologic al miARn Așa cum s-a afirmat mai înainte, miARN este un reglator post-transcripțional. El interferează mesajul dus de ARN-ul mesager și îl poate modifica sau anula, făcând ca gena care a elaborat (codificat) acel mesaj, să apară drept „silențioasă“. În literatura de specialitate apare adeseori conceptul de ARN-interferență (RNA interference = RNAi). Termenul definește fenomenul de blocare posttranscripțională a expresiei unei gene. Respectiva blocare este produsă de un ARN dublu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
miARN 21 nu intervine în procesul transformării celulei, în cazul carcinomului hepatic primar ci în opera de favorizare a răspândirii celulelor canceroase în alte zone din organism. Procesul de metastazare se datorează faptului că respectivul miARN 21 „atacă și inactivează“ gena PTEN și produsul acesteia, fosfataza Pten. Este știut că gena PTEN, situată în 10q23, este supresoare de tumori. Ea „ține în frâu“ (dezactivează) oncogena PI3K ori Mdm2 care inhibă acțiunea celebrei frâne a multiplicării celulare TP.53. Reiese că blocarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
carcinomului hepatic primar ci în opera de favorizare a răspândirii celulelor canceroase în alte zone din organism. Procesul de metastazare se datorează faptului că respectivul miARN 21 „atacă și inactivează“ gena PTEN și produsul acesteia, fosfataza Pten. Este știut că gena PTEN, situată în 10q23, este supresoare de tumori. Ea „ține în frâu“ (dezactivează) oncogena PI3K ori Mdm2 care inhibă acțiunea celebrei frâne a multiplicării celulare TP.53. Reiese că blocarea genei PTEN este urmată de o adevărată avalanșă de metastaze
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
reprezentată la 4q12-23. De interes, pierderea alelică a cromozomului 4q în HCC a fost asociată cu niveluri crescute de AFP în timp ce porțiunea rămasă (23 %) fără deleția 4q a avut valori serice ale AFP în limite normale. În al treilea rând, gena P53 - supresoare a tumorii -, poate transactiva transcrierea de gene cu dezvoltarea tumorilor atunci când proteina p53 este mutantă sau lipsește. Asocierea între mutația genei P53 și hepatocarcinogeneză a fost intens studiată. În Taiwan, 37 % dintre țesuturile HCC au avut proteina p53
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acestea, integrarea ADN VHB nu s-a dovedit a fi indispensabilă pentru pato geneza HCC indusă viral. Probe circumstanțiale suplimentare vin de la ob ser vația că la animalele infectate cronic cu anumite Hepadnaviridae și la șoarecele trans genic în care gena VHB X, împreună cu secvențele sale de reglementare au fost intro duse, HCC se dezvoltă în absența bolii hepatice cronice necro-inflamatorii. O serie de mecanisme presupuse de oncogenitate directă a VHB sunt sus ținute de dovezi experimentale. Constatarea integrării ADN VHB
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virale și gene ale gazdei ADN-ul VHB poate induce transformarea malignă și prin alt mecanism. Integrarea ADN-ului viral în situsuri aleatoare din ADN-ul hepatocitului gazdă este compatibil cu activarea transcrierii în trans. Genomul VHB conține doi transactivatori. Gena VHB X codifică o proteină de 17 kDa, care este un puternic transactivator al unei serii de promotori celulari, inclusiv a unora care reglementează proliferarea și diferențierea celulelor și apoptoza. Una dintre proteinele de creștere a cărei funcție este afectată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este un puternic transactivator al unei serii de promotori celulari, inclusiv a unora care reglementează proliferarea și diferențierea celulelor și apoptoza. Una dintre proteinele de creștere a cărei funcție este afectată de respectiva proteină HB X este cea codificată de gena supresoare tumorală P53. Cum se știe, gena P53 și produsul său proteinic (p53) joacă un rol esențial în multiplicarea celulară. Reamintim aceste funcții: a) stimulează transcripția ADN în celula normală; b) intervenție salutară în mecanismele de reparare a ADN-ului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de promotori celulari, inclusiv a unora care reglementează proliferarea și diferențierea celulelor și apoptoza. Una dintre proteinele de creștere a cărei funcție este afectată de respectiva proteină HB X este cea codificată de gena supresoare tumorală P53. Cum se știe, gena P53 și produsul său proteinic (p53) joacă un rol esențial în multiplicarea celulară. Reamintim aceste funcții: a) stimulează transcripția ADN în celula normală; b) intervenție salutară în mecanismele de reparare a ADN-ului alterat prin evenimente de tip mutațional; c
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un rol esențial în multiplicarea celulară. Reamintim aceste funcții: a) stimulează transcripția ADN în celula normală; b) intervenție salutară în mecanismele de reparare a ADN-ului alterat prin evenimente de tip mutațional; c) promovarea apoptozei; d) proteina nucleară codificată de gena P53 modulează transcripția unui număr de gene care se leagă de secvențe ADN specifice și de alți factori celulari cum ar fi MDM2, TBP și WT-1. Toate aceste procese fiziologice proprii sunt profund tulburate de legarea proteinei virale HB X
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]