4,935 matches
-
genetice relevă existența unui subgrup de NMPI asociate carcinoamelor invazive care au un prognostic mai bun comparativ cu carcinoamele invazive care iau naștere din leziunile precursoare PanIN. Astfel, se consideră că există două căi principale de progresie spre carcinomul invaziv pancreatic: o cale mai ,,agresivă” având ca leziuni precursoare PanIN și NMPI de tip pancreatico-biliar și o cale mai ,,indolentă’ pornind de la precursori NPMI de tip intestinal, cu toate că leziunile precursoare PanIN și NMPI pot fi găsite în același pancreas [13]. Deși
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
PKB într-un subset de tumori, leziuni ale ADN prin inactivarea CHK2 etc. Expresia hTERT (human telomerase reverse transcriptase) la nivelul celulelor epiteliale este un indicator al transformării maligne a NPMI, iar detectarea imunohistochimică a hTERT în celulele din sucul pancreatic ar putea reprezenta un marker diagnostic deosebit de util [16]. De asemenea, MUC4 și MUC5AC ar putea fi utilizați ca potențiali biomarkeri care permit diferențierea leziunilor maligne de cele benigne [17]. Au fost descrise apariții ale NMPI la doi pacienți cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
dovedind implicarea proprietăților ei oncogenice în tumorigeneză, spre deosebire de ADP în care aceste mutații lipsesc [14, 19]. O serie de investigații recente au arătat implicarea căii Hedgehog și a nivelului crescut al ligandului Shh în tumorigeneza NPMI și a altor tumori pancreatice, iar măsurarea nivelului Shh din sucul pancreatic ar putea oferi avantaje pentru tratamentul și supravegherea pacienților cu aceste tumori [20, 21]. Studii recente au identificat în peste 96% dintre NMPI mutații ale genelor GNAS, mai frecvente în subtipul intestinal. Gena
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
spre deosebire de ADP în care aceste mutații lipsesc [14, 19]. O serie de investigații recente au arătat implicarea căii Hedgehog și a nivelului crescut al ligandului Shh în tumorigeneza NPMI și a altor tumori pancreatice, iar măsurarea nivelului Shh din sucul pancreatic ar putea oferi avantaje pentru tratamentul și supravegherea pacienților cu aceste tumori [20, 21]. Studii recente au identificat în peste 96% dintre NMPI mutații ale genelor GNAS, mai frecvente în subtipul intestinal. Gena GNAS codifică subunitatea α a proteinei G
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
displazie de grad înalt un set de 245 de gene hipermetilate, între acestea fiind incluse genele BNIP3, PTCHD 2, SOX17, NXPH1, EBF3 [25-27]. Analiza profilului expresiei genice din NPMI a găsit unele aspecte similare cu cele din neoplasmele seroase chistice pancreatice, fiind raportate modificări ale microARN în NPMI, în special supraexpresia miR-155 și miR-21 în leziunile de grad înalt [28]. Cercetări recente au identificat un model ce include 9 miARN care permite diferențierea NMPI de grad înalt de cele de grad
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
înalt [28]. Cercetări recente au identificat un model ce include 9 miARN care permite diferențierea NMPI de grad înalt de cele de grad redus, însă pentru validarea și introducerea lui în practica clinică sunt necesare studii extinse [29]. În cancerul pancreatic familial NMPI au fost detectate cu o frecvență cuprinsă între 10-18%, fiind identificate mutații germinale ale genelor BRCA1 și BRCA2 (sindromul de cancer ereditar mamar și ovarian), genele HNPCC (cancerul colorectal ereditar non-polipozic), sindromul PeutzJeghers asociat cu gena STK11 și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
mamar și ovarian), genele HNPCC (cancerul colorectal ereditar non-polipozic), sindromul PeutzJeghers asociat cu gena STK11 și gena APC (adenomatous polyposis coli). Recent a fost descrisă o formă familială de NMPI la opt pacienți proveniți trei familii fără istoric de cancer pancreatic și fără modificări ale genelor BRCA2 și CDKN2A/p16, în care se consideră că este implicată o nouă predispoziție genetică [30]. NEOPLASMELE MUCINOASE CHISTICE (NMC) NMC sunt tumori epiteliale caracterizate prin secreția de mucus și formarea de chiste înconjurate de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
Estrogen Receptor 1, ultimele fiind implicate în metabolismul estrogenilor și în steroidogeneză [36, 37]. Date recente au arătat că mutațiile genei K-RAS și pierderea alelică la nivelul cromozomului 3p25 (gena VHL) permit diagnosticul diferențial între NMC și adenomul seros microchistic pancreatic [35]. ANOMALII GENETICE ÎN ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC Analiza profilului genetic al ADP relevă ca și în cazul altor cancere solide o serie de anomalii ale principalelor categorii de gene - oncogenele și genele supresoare tumorale. Anomaliile căilor de semnalizare celulară și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
metabolismul estrogenilor și în steroidogeneză [36, 37]. Date recente au arătat că mutațiile genei K-RAS și pierderea alelică la nivelul cromozomului 3p25 (gena VHL) permit diagnosticul diferențial între NMC și adenomul seros microchistic pancreatic [35]. ANOMALII GENETICE ÎN ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC Analiza profilului genetic al ADP relevă ca și în cazul altor cancere solide o serie de anomalii ale principalelor categorii de gene - oncogenele și genele supresoare tumorale. Anomaliile căilor de semnalizare celulară și ale componentelor lor ocupă un loc central
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
genetic al ADP relevă ca și în cazul altor cancere solide o serie de anomalii ale principalelor categorii de gene - oncogenele și genele supresoare tumorale. Anomaliile căilor de semnalizare celulară și ale componentelor lor ocupă un loc central în cadrul tumorigenezei pancreatice. ONCOGENELE ȘI CĂILE DE SEMNALIZARE CELULARĂ K-RAS Membru al familiei RAS, K(Kirsten)-RAS (12p12.1) este considerată oncogena cu cel mai important rol în patogeneza cancerului pancreatic. Gena K-RAS codifică proteina G (189 aminoacizi) cu activitate GTP-azică, localizată pe
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
semnalizare celulară și ale componentelor lor ocupă un loc central în cadrul tumorigenezei pancreatice. ONCOGENELE ȘI CĂILE DE SEMNALIZARE CELULARĂ K-RAS Membru al familiei RAS, K(Kirsten)-RAS (12p12.1) este considerată oncogena cu cel mai important rol în patogeneza cancerului pancreatic. Gena K-RAS codifică proteina G (189 aminoacizi) cu activitate GTP-azică, localizată pe suprafața internă a membranei celulare și cu rol esențial în semnalizarea intracelulară și în proliferarea celulară [38, 39]. Proteinele Ras se comportă ca noduri de semnalizare activate în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
Ras se comportă ca noduri de semnalizare activate în răspunsul la diferiți stimuli extracelulari. Ras activat interacționează cu efectori distali distincți care controlează expresia genică și reglarea proliferării celulare, a diferențierii, supraviețuirii și remodelării citoscheletului. Rolul mutațiilor K-RAS în carcinogeneza pancreatică a fost dovedit prin tehnici de biologie moleculară, care au evidențiat un model tumoral în care progresia de la leziunile PanIN (PanIN1PanIN3) la carcinomul pancreatic invaziv este compatibilă cu cea din modelul adenom carcinom din neoplaziile colo-rectale [40, 41]. Oncogena K-RAS
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
genică și reglarea proliferării celulare, a diferențierii, supraviețuirii și remodelării citoscheletului. Rolul mutațiilor K-RAS în carcinogeneza pancreatică a fost dovedit prin tehnici de biologie moleculară, care au evidențiat un model tumoral în care progresia de la leziunile PanIN (PanIN1PanIN3) la carcinomul pancreatic invaziv este compatibilă cu cea din modelul adenom carcinom din neoplaziile colo-rectale [40, 41]. Oncogena K-RAS este activată prin mutații punctiforme care apar în codonii 12 (cel mai frecvent), 13 și 61 și constau în înlocuirea glicinei cu aspartat, valină
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
din neoplaziile colo-rectale [40, 41]. Oncogena K-RAS este activată prin mutații punctiforme care apar în codonii 12 (cel mai frecvent), 13 și 61 și constau în înlocuirea glicinei cu aspartat, valină sau arginină. Sunt anomalii genetice întâlnite sporadic în țesutul pancreatic normal, în 30% dintre leziunile precursoare pancreatice (PanIN) și cu o frecvență de 90-100% în adenocarcinoamele pancreatice [42, 43]. Mutațiile K-RAS sunt evenimente genetice timpurii în carcinogeneza pancreatică și reprezintă ,,semnătura moleculară” a acestui cancer. Majoritatea mutațiilor RAS reduc rata
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
este activată prin mutații punctiforme care apar în codonii 12 (cel mai frecvent), 13 și 61 și constau în înlocuirea glicinei cu aspartat, valină sau arginină. Sunt anomalii genetice întâlnite sporadic în țesutul pancreatic normal, în 30% dintre leziunile precursoare pancreatice (PanIN) și cu o frecvență de 90-100% în adenocarcinoamele pancreatice [42, 43]. Mutațiile K-RAS sunt evenimente genetice timpurii în carcinogeneza pancreatică și reprezintă ,,semnătura moleculară” a acestui cancer. Majoritatea mutațiilor RAS reduc rata de hidroliză intrinsecă a GPT și scad
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cel mai frecvent), 13 și 61 și constau în înlocuirea glicinei cu aspartat, valină sau arginină. Sunt anomalii genetice întâlnite sporadic în țesutul pancreatic normal, în 30% dintre leziunile precursoare pancreatice (PanIN) și cu o frecvență de 90-100% în adenocarcinoamele pancreatice [42, 43]. Mutațiile K-RAS sunt evenimente genetice timpurii în carcinogeneza pancreatică și reprezintă ,,semnătura moleculară” a acestui cancer. Majoritatea mutațiilor RAS reduc rata de hidroliză intrinsecă a GPT și scad sensibilitatea moleculei la hidroliza stimulată rezultând o moleculă legată predominant
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cu aspartat, valină sau arginină. Sunt anomalii genetice întâlnite sporadic în țesutul pancreatic normal, în 30% dintre leziunile precursoare pancreatice (PanIN) și cu o frecvență de 90-100% în adenocarcinoamele pancreatice [42, 43]. Mutațiile K-RAS sunt evenimente genetice timpurii în carcinogeneza pancreatică și reprezintă ,,semnătura moleculară” a acestui cancer. Majoritatea mutațiilor RAS reduc rata de hidroliză intrinsecă a GPT și scad sensibilitatea moleculei la hidroliza stimulată rezultând o moleculă legată predominant de GPT, activată constituțional, independent de stimularea indusă de factorii de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
independent de stimularea indusă de factorii de creștere și care continuă să activeze căile distale în absența oricărui stimul. Activarea prin mutații doar a căii K-RAS, deși este un eveniment genetic timpuriu, nu este suficientă pentru transformarea malignă a celulelor pancreatice, fiind necesară combinarea cu alte anomalii genetice și asocierea cu alte căi de semnalizare activate pentru a promova dezvoltarea cancerului pancreatic. Proteinele RAS inițiază o gamă largă de activități datorită diversității căilor de semnalizare situate distal precum MAPK (RAF-mitogen-activated kinase
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
mutații doar a căii K-RAS, deși este un eveniment genetic timpuriu, nu este suficientă pentru transformarea malignă a celulelor pancreatice, fiind necesară combinarea cu alte anomalii genetice și asocierea cu alte căi de semnalizare activate pentru a promova dezvoltarea cancerului pancreatic. Proteinele RAS inițiază o gamă largă de activități datorită diversității căilor de semnalizare situate distal precum MAPK (RAF-mitogen-activated kinase), PI3K (phosphoinositide-3-kinase) și RalGDS, iar prin dereglarea funcției altor componente celulare se poate cauza o activitate aberantă a proteinei Ras în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
căilor de semnalizare situate distal precum MAPK (RAF-mitogen-activated kinase), PI3K (phosphoinositide-3-kinase) și RalGDS, iar prin dereglarea funcției altor componente celulare se poate cauza o activitate aberantă a proteinei Ras în absența mutațiilor genei RAS. Analiza profilului expresiei genice în cancerul pancreatic a identificat câteva gene a căror expresie crescută sau scăzută poate afecta activitatea K-RAS. În ceea ce privește terapia moleculară a cancerului pancreatic, câteva studii au demonstrat eficiența terapeutică a utilizării terapiei antisens și a ARN de interferență. In trialul de fază II
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
se poate cauza o activitate aberantă a proteinei Ras în absența mutațiilor genei RAS. Analiza profilului expresiei genice în cancerul pancreatic a identificat câteva gene a căror expresie crescută sau scăzută poate afecta activitatea K-RAS. În ceea ce privește terapia moleculară a cancerului pancreatic, câteva studii au demonstrat eficiența terapeutică a utilizării terapiei antisens și a ARN de interferență. In trialul de fază II, prin administrarea unui tratament combinat care asociază inhibitorul antisens al familiei RAS cu gemcitabina la pacienții cu cancer pancreatic avansat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cancerului pancreatic, câteva studii au demonstrat eficiența terapeutică a utilizării terapiei antisens și a ARN de interferență. In trialul de fază II, prin administrarea unui tratament combinat care asociază inhibitorul antisens al familiei RAS cu gemcitabina la pacienții cu cancer pancreatic avansat local și metastazat, s-a obținut o rată de răspuns de 10,4% și o supraviețuire mediană de 6,6 luni [44]. Calea de semnalizare PI3K/AKT/mTOR PI3K (phosphoinositide 3-kinase) sunt enzime care activate fosforilează inositol lipidele generând
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
semnalizare PI3K, a fost găsit amplificat, iar calea PI3K a fost activată consecutiv în 20- 59% dintre cazurile de ADP. Amplificarea genei AKT a fost observată în 10-20% dintre ADP, iar supresia prin terapia antisens în liniile celulare de cancer pancreatic a determinat o scădere a tumorigenicității celulelor tumorale [47, 48]. AKT promovează supraviețuirea și proliferarea celulelor tumorale prin activarea căii rapamicinei (mTOR), prin modularea semnalelor celulare în răspunsul la stimuli mitogenici sau variați nutrienți, în special aminoacizi [49]. De asemenea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
activează NF-κB (transcription factor nuclear factor kappa B) care promovează supraviețuirea celulelor tumorale și rezistența la chimioterapie [50]. Calea de semnalizare Notch Calea Notch este considerată una dintre cele mai importante căi de semnalizare implicate în progresia și dezvoltarea cancerului pancreatic. Membrii familiei Notch au rol în morfogeneză, iar calea Notch are rol reglator în dezvoltarea, diferențierea și funcționarea sistemului limfoid. Membrii familiei Notch pot avea în tumorigeneză fie funcție de oncogenă, fie acționează ca supresori tumorali în funcție de contextul celular. Funcția oncogenică
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
reglator în dezvoltarea, diferențierea și funcționarea sistemului limfoid. Membrii familiei Notch pot avea în tumorigeneză fie funcție de oncogenă, fie acționează ca supresori tumorali în funcție de contextul celular. Funcția oncogenică a fost evidențiată în câteva tipuri de cancere umane incluzând și cancerul pancreatic, iar cea oncosupresivă în cancerul hepatic, de piele și pulmonar tipul small-cell. Receptorii Notch codificați de patru gene Notch sunt proteine transmembranare de tip I, care suferă clivări proteolitice consecutive ce duc la eliberarea domeniului intracelular ce reprezintă forma activă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]