19,253 matches
-
Ib-IX și IIb-IIIa plachetare. Nu este încă foarte clar, daca anomaliile plachetare sunt intrinseci sau sunt consecință unor factori circulanți ce afectează funcția plachetelor. Deși se știe că răspunsul la epinefrine, ADP și trombina este crescut la persoanele cu diabet zaharat, este dificil de demonstrat existența unui răspuns hiperagregant constant la pacienții cu T2DM mediu controlat metabolic. Multe studii au fost concentrate pe rolul caii acidului arahidonic în creșterea agregării plachetare din diabet, știut fiind că plachetele activate ale pacienților cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
dificil de demonstrat existența unui răspuns hiperagregant constant la pacienții cu T2DM mediu controlat metabolic. Multe studii au fost concentrate pe rolul caii acidului arahidonic în creșterea agregării plachetare din diabet, știut fiind că plachetele activate ale pacienților cu diabet zaharat au o sinteză crescută de PGE2 și TxA2 (109). Sagel și colab. (191) au observat că inhibiția ciclooxigenazei scade semnificativ efectele diabetului pe plachete. Totodată însă, plachetele subiecților cu diabet zaharat sunt mai puțin sensibile la inhibiția sintezei și acțiunii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
știut fiind că plachetele activate ale pacienților cu diabet zaharat au o sinteză crescută de PGE2 și TxA2 (109). Sagel și colab. (191) au observat că inhibiția ciclooxigenazei scade semnificativ efectele diabetului pe plachete. Totodată însă, plachetele subiecților cu diabet zaharat sunt mai puțin sensibile la inhibiția sintezei și acțiunii TxA2. În ultima perioadă, cercetările au fost concentrate pe identificarea unor mecanisme alternative, care să explice creșterea sensibilității plachetare la agoniști. Nivelele crescute de calciu intracelular (112), ca și scăderea nivelelor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
incluzând trombina, colagenul, ADP-ul și TxA2, inițiază agregabilitatea plachetară prin legarea de receptori specifici glicoproteinei, cu activarea hidrolizei fosfoinozitolului P2, urmată de creșterea eliberării de diacilglicerol și inozitol trifosfat. Deși au fost făcute eforturi pentru a stabili efectul diabetului zaharat pe turnoverul fosfoinozitolului plachetar, rezultatele sunt inca neclare. De exemplu, s-a demonstrat că turnoverul fosfoinozitolului este crescut în plachetele hiperagregante ale pacienților cu T2DM, dar este scăzut la pacienții cu T1DM (13). Chiar dacă în mod normal, creșterea sensibilității la
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
ale pacienților cu T2DM, dar este scăzut la pacienții cu T1DM (13). Chiar dacă în mod normal, creșterea sensibilității la agoniștii primari ai agregării plachetare este acompaniata de o creștere a turnoverului fosfoinozitolului, datorită etiologiei multifactoriale a hiperagregabilității plachetare din diabetul zaharat, scăderea activității ciclice a fosfoinozitolului întâlnită în T1DM, poate reprezenta un raspuns compensator al plachetelor la creșterea activității altor căi. În acest sens, pledează și constatarea că plachetele inactivate ale pacienților cu T1DM, slab controlați metabolic (HbA1c > 8%), au un
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
cu scăderea producției endoteliale de PGI2 și NO amplifica riscul de apariție a bolilor cardio-vasculare la pacienții cu T2DM. Reacția proinflamatorie: deducții terapeutice Descifrarea mecanismelor de apariție a unora dintre modificările care fac legătura între tulburările inițiale (primare) din diabetul zaharat și complicațiile cronice ale diabetului (49, 33), au născut un val de interes pentru dezvoltarea unor terapii cu adresa precisă, pe una sau mai multe tulburări înregistrate în diabetul zaharat. Termenul de medicament „cu efecte pleiotrope” (167, 34), aplicat nu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
modificările care fac legătura între tulburările inițiale (primare) din diabetul zaharat și complicațiile cronice ale diabetului (49, 33), au născut un val de interes pentru dezvoltarea unor terapii cu adresa precisă, pe una sau mai multe tulburări înregistrate în diabetul zaharat. Termenul de medicament „cu efecte pleiotrope” (167, 34), aplicat nu numai statinelor dar și inhibitorilor enzimei de conversie, a controversatelor glitazone și a altor clase medicamentoase, reprezintă mai mult un deziderat decât o realitate. Din datele prezentate în acest capitol
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
Glicogenoliza se află sub control complex fizico-chimic, hormonal și nervos. Glucagonul (mai ales în ficat) și catecolaminele (mai ales în mușchi) sunt printre cei mai puternici stimulatori ai glicogenolizei. 3. Metabolismul lipidic 3.1. Introducere Relația metabolismului lipidic cu diabetul zaharat (DM - Diabetes Mellitus) este complexă și trebuie să țină seama de următoarele considerente (38): 1. Anomaliile lipidice (dislipidemiile) se întâlnesc practic la toți pacienții diabetici. Chiar și atunci când concentrația plasmatică a lipidelor totale sau a diferitelor fracțiuni lipidice și lipoproteinice
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
în competiție cu glucoza în țesuturile periferice. O serie de studii prospective au arătat existența unei corelații pozitive între concentrația plasmatică a AGL și apariția T2DM. Astfel, concentrația plasmatică a AGL poate fi considerată un factor predictor pentru apariția diabetului zaharat insulino-independent. De menționat însă faptul că insulinorezistența, produsă de lipoliza tisulară crescută, poate fi mai mare decât o sugerează concentrația plasmatică a AGL, o parte a acestora fiind utilizată în țesuturi în locul glucozei și astfel nu mai ajunge în circulație
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
și de tranzit în vederea excreției. Materia primă pentru sinteza colesterolului este acetil-CoA iar enzima cheie este hidroxi-metil-glutaril-coenzima A reductaza (HMG-CoA reductaza), a cărui activitate este inhibată chiar de produsul final al căii metabolice - colesterolul (fig.18) (18, 31). În diabetul zaharat tip 2 cu hiperinsulinism, la debutul bolii, pacientul prezintă frecvent hepatomegalie, prin încărcare grasă, obiectivabilă clinic și ecografic. Bioptic, depozitele de grăsime sunt impresionante și scad în mare măsură prin optimizarea controlului glicemic. Mecanismul acestei tulburări ține de profunda deviere
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
denumirea de corpi cetonici (C.C) sunt incluse trei substanțe: acidul acetoacetic, acidul beta hidroxi butiric și acetona (18, 61, 63). În condițiile unei alimentații normale, cetogeneza este redusă, fără să depășească 0,8-1,2 mEq/l. În inaniție, diabet zaharat, lactație, când există un deficit absolut sau relativ de glucoză, cetogeneza este amplificată, ajungând la 10-15 sau chiar 25 mEq/l, putând fi însoțită de cetonurie (38). Mecanismul are ca punct de plecare dezechilibrul între lipoliza și lipogeneza adipocitară în favoarea
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
de o parte, și VLDL, IDL chilomicroni pe de altă parte. Ca urmare a activității sale, enzima induce formarea de VLDL bogate în esteri de colesterol și scade nivelul plasmatic al HDL, două consecințe potențial aterogenice întâlnite obișnuit în diabetul zaharat. Astfel, CETP este implicată in transportul invers al colesterolului, îndepărtându-l de peretele arterial și prevenind procesul aterosclerotic. Deficiența familială de CETP conduce la modificarea profilului lipidic în sensul scăderii conținutului de esteri de colesterol în VLDL și LDL, creșterii
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
benefice ale deficienței sale. Unii autori asociază aceasta deficiență enzimatică cu longevitatea (37, 75), în timp ce alții au raportat o creștere a prevalenței bolii coronariene la pacienții ce au asociat și valori ale HDL-colesterolemiei între 41-60 mg/dl (95). În diabetul zaharat enzima CETP se comportă diferit în sensul creșterii activității sale în tipul 1 și scăderii în tipul 2, ambele modificări fiind proaterogene. 5. Interrelația dintre metabolisme În organism, desfășurarea activităților specifice celulare impune un aport permanent de compuși cu rol
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
Fiziopatologia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat 1. Aspecte generale Diabetul zaharat (DZ) este o tulburare complexă a metabolismului energetic în ansamblul său, incluzând în special utilizarea deficitară a lipidelor și glucidelor. Patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat este extrem de complexă și multifactorială (13, 14, 22). Există
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Fiziopatologia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat 1. Aspecte generale Diabetul zaharat (DZ) este o tulburare complexă a metabolismului energetic în ansamblul său, incluzând în special utilizarea deficitară a lipidelor și glucidelor. Patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat este extrem de complexă și multifactorială (13, 14, 22). Există totuși suficiente argumente în favoarea faptului
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Fiziopatologia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat 1. Aspecte generale Diabetul zaharat (DZ) este o tulburare complexă a metabolismului energetic în ansamblul său, incluzând în special utilizarea deficitară a lipidelor și glucidelor. Patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat este extrem de complexă și multifactorială (13, 14, 22). Există totuși suficiente argumente în favoarea faptului că hiperglicemia cronică este factorul patogenic esențial, dar nu absolut, care declanșează, amplifică și interacționează cu diferite căi metabolice anormale, având drept consecință apariția leziunilor cronice
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
o creștere a glutationului oxidat (GSSG) corespunzătoare scăderii GSH nici în retină și nici în nervii periferici; (b) valoarea raportului citoplasmic NADP/NADPH este scăzut și nu crescut, atât în retina cât și în nervii periferici ai șoarecilor cu diabet zaharat recent instalat; (c) inhibiția SDH induce o scădere accentuată a antioxidanților neenzimatici (GSH, ascorbat) și o creștere a peroxidării lipidice la nivelul cristalinului și nervilor periferici în condițiile diabetului zaharat. Din aceste considerente, la care pot fi adăugate și altele
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
retina cât și în nervii periferici ai șoarecilor cu diabet zaharat recent instalat; (c) inhibiția SDH induce o scădere accentuată a antioxidanților neenzimatici (GSH, ascorbat) și o creștere a peroxidării lipidice la nivelul cristalinului și nervilor periferici în condițiile diabetului zaharat. Din aceste considerente, la care pot fi adăugate și altele, conceptul deficienței NADPH mediate de aldozo reductază în diabet rămâne un subiect de controversă. Implicarea hiperactivității SDH în alterarea homeostaziei NAD constituie așa-zisa ipoteză a pseudohipoxiei diabetice, prin care
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
ireversibil de proteină și se acumulează de-a lungul întregii durate de viață a acesteia. Acumularea acestor produși la nivel extracelular, dar mai ales intracelular este denumită stres carbonilic (14, 22, 25). Stresul carbonilic a fost observat atât în diabetul zaharat cât și în uremie și este implicat în leziunile vasculare întâlnite în ambele situații (25). Acumularea AGEs este mult mai rapidă în spațiul intracelular deoarece rata de glicozilare a zaharidelor intracelulare, de tipul fructozei, glucozo 6 fosfatului sau gliceraldehid 3
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de molecule de adeziune (VCAM 1). Recent a fost implicat la subiecți diabetici în patogenia nefropatiei și în supresia aterosclerozei accelerate prin mecanism independent de glucoză și lipide (14). Se discută rolul tratamentului cu inhibitori AGEs în special în diabetul zaharat tip 1 (25). Cel mai studiat medicament este aminoguanidina (studii pe animale și in vitro). Mecanismul de acțiune este multiplu, incluzănd: fixează intermediarii dicarbonilici împiedicând conversia lor în AGE, previne formarea legăturilor încrucișate, inhibă formarea radicalilor liberi, peroxidarea lipidică și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
și proliferarea matriceală și chiar ai protein kinazelor activate de mitogeni (MAPK) în celula musculară netedă vasculară și fibroblaști. Lipooxigenazele pot induce stres oxidativ prin generarea radicalului superoxid secundară oxidării nucleotidelor piridinice (14). Relevante pentru patogenia complicațiilor cronice ale diabetului zaharat sunt datele care atestă creșteri ale activității și expresiei lipooxigenazei 12 în celula musculară netedă vasculară induse de hiperglicemie (14) precum și că efectele hipertrofice ale 12 HETE sunt exacerbate în condiții de hiperglicemie (14). În Tab.2 sunt prezentate câteva
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Cercetări ulterioare vor trebui să depășească însă câteva limite: surprinderea momentului când izoprostanii încep să crească dramatic și declanșează propria lor agresiune oxidativă; costul mare al metodei; semnificația farmacologică a problemei. Producția de NO pare să fie scăzută în diabetul zaharat, lucru dovedit de studii in vitro pe animale. S-a demonstrat că glucoza reduce activitatea NO sintetazei în celulele endoteliale (14). S-a sugerat că reducerea indusă de hiperglicemie a activității Na-K ATP-azei este un factor ce contribuie la apariția
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
diacil glicerol (DAG) dependentă, care s-a dovedit a se corela cu majoritatea modificărilor patologice observate la nivel retinian, neuronal, renal și cardiovascular (14). Activarea indusă de glucoză a PKC are mai multe efecte, toate fiind prezente și în diabetul zaharat (14): crește sinteza componentelor matriceale și a citokinelor; crește contractilitatea, permeabilitatea și proliferarea vasculară; inhibă activitatea fosfolipazei A2 citosolice (cPLA2); inhibă Na K ATP aza. Toate aceste constatări, dovedite atât in vivo cât și in vitro, atestă rolul activării PKC
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
la acid fosfatidic sub acțiunea fosfolipazei D; (3) din acizii grași liberi proveniți din hidroliza fosfatidil colinei sub acțiunea fosfolipazei A2; (4) sinteza de novo din acidul fosfatidic format din glucozo 3 fosfat, intermediar al căii glicolitice. În condițiile diabetului zaharat se pare că doar două din căile de mai sus sunt operante: sinteza de novo din acid fosfatidic și sinteza din hidroliza mediată de fosfolipaza D (14, 25). Acest lucru este dovedit și de analiza compoziției în acizi grași a
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
acționează ca molecule enhancer (25)). În condiții de hiperglicemie cronică sunt activate în special anumite izoforme de PKC. Mecanismul de activare izoform-specific presupune activarea prin cofactor sau reglarea prin fosforilare sau proteină țintă (14). Totuși, izoforma activată preferențial în diabetul zaharat este PKCβ. Mecanismele probabile ar fi trei: sensibilitatea mai mare la DAG a izoformei β față de α, în special în prezența unor concentrații mici de calciu (așa cum este în cazul sintezei de novo a DAG); creșterea preferențială a DAG în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]