24,463 matches
-
la voluntari adulți sănătoși și la pacienți infectați cu HIV- 1 . Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienții infectați cu HIV- 1 decât la subiecții sănătoși . Expunerea crescută la darunavir la pacienții infectați cu HIV- 1 în comparație cu subiecții sănătoși poate fi explicată prin concentrațiile mai mari de glicoproteină alfa- 1- acidă ( GAA ) la pacienții infectați cu HIV- 1 , având ca rezultat o legare în proporție mai mare a darunavirului de GAA plasmatice și , de aceea , concentrații plasmatice mai mari
Ro_813 () [Corola-website/Science/291572_a_292901]
-
in vitro cu microzomi hepatici umani ( MHU ) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă . Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP și aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4 . Un studiu clinic cu 14C- darunavir la voluntari sănătoși a demonstrat că majoritatea radioactivității din plasmă după o doză unică de 400/ 100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanța activă inițială . Cel puțin 3 metaboliți oxidativi ai darunavirului au fost identificați la oameni ; toți au demonstrat
Ro_813 () [Corola-website/Science/291572_a_292901]
-
două ori pe zi , s- a demonstrat că la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară ( clasificarea Child- Pugh , clasa A , n=8 ) și moderată ( clasificarea Child- Pugh , clasa B , n=8 ) concentrațiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecților sănătoși . Totuși , concentrațiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55 % ( Clasa A în clasificarea Child- Pugh ) respectiv 100 % ( Clasa B în clasificarea Child- Pugh ) . Semnificația clinică a acestei creșteri este necunoscută . Ca urmare , PREZISTA trebuie , să fie utilizată
Ro_813 () [Corola-website/Science/291572_a_292901]
-
6 creșteri ale Cmax și tmax pentru sirolimus . Atunci când a fost administrat la 2 ore înaintea administrării CsA , Cmax și ASC pentru sirolimus nu au fost afectate . O doză unică de sirolimus nu a afectat farmacocinetica ciclosporinei ( microemulsie ) la voluntari sănătoși , administrarea făcându- se simultan sau la un interval de 4 ore . Se recomandă ca Rapamune să fie administrat la 4 ore după ciclosporină ( microemulsie ) . Rifampicina ( inductor de CYP3A4 ) : Administrarea unor doze multiple de rifampicină a dus la scăderea concentrațiilor sirolimusului
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
administrarea concomitentă a sirolimusului ( 2 mg , doză unică ) cu voriconazol , administrare orală în doză multiplă ( 400 mg la intervale de 12 ore timp de 1 zi , apoi 100 mg la intervale de 12 ore timp de 8 zile ) , la subiecți sănătoși , crește Cmax și ASC pentru sirolimus în medie de 7 ori și , respectiv , de 11 ori . Administrarea concomitentă a sirolimusului cu voriconazolul nu este recomandată ( vezi pct . 4. 4 ) . Diltiazemul ( inhibitor al CYP3A4 ) : Administrarea orală simultană a 10 mg de
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
plus față de doza întreagă de inhibitori de calcineurină cu basiliximab și corticosteroizi ( vezi pct . 4. 8 ) . 5. 2 Proprietăți farmacocinetice După administrarea soluției orale , sirolimus se absoarbe rapid , timpul de atingere a concentrației maxime fiind de 1 oră la subiecții sănătoși care au primit o doză unică și de 2 ore la pacienții cu alogrefe renale stabile , care primesc doze multiple . Disponibilitatea sistemică a sirolimusului în asociere cu ciclosporina administrată simultan ( Sandimune ) este de aproximativ 14 % . După administrări repetate , concentrația sanguină
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
metaboliți majori , inclusiv derivați hidroxil , demetil și hidroxidemetil . Sirolimusul reprezintă componenta majoră din sângele integral uman și este responsabil pentru mai mult de 90 % din activitatea imunosupresoare . După administrarea unei doze unice de sirolimus marcat radioactiv cu 14C la voluntari sănătoși , majoritatea radioactivității ( 91, 1 % ) a fost regăsită în fecale și numai o mică parte ( 2, 2 % ) a fost excretată în urină . Studiile clinice efectuate cu Rapamune nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârste mai mari de 65
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
la un lot de 35 de pacienți cu transplant renal , cu vârste mai mari de 65 de ani , au fost similare cu cele obținute la populația adultă ( n=822 ) , cu vârste cuprinse între 18 și 65 de ani . La voluntarii sănătoși , o masă bogată în grăsimi a modificat caracteristicile biodisponibilității sirolimusului în formă lichidă , administrat pe cale orală . A existat o scădere de 34 % a concentrației plasmatice maxime ( Cmax ) de sirolimus , o creștere de 3, 5 ori a timpului până la atingerea concentrației
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
cu insuficiență hepatică ușoară - moderată ( clasa A sau B conform clasificării Child - Pugh ) , valorile medii ale ASC și t/ 2 pentru sirolimus au crescut cu 61 % și respectiv 43 % , iar clearance- ul a scăzut cu 33 % comparativ cu subiecții normali sănătoși . La pacienții cu afectare 14 hepatică severă ( clasa C conform clasificării Child- Pugh ) , valorile medii ale ASC și t/ 2 pentru sirolimus au crescut respectiv cu 210 % și 170 % , iar clearance- ul a scăzut cu 67 % comparativ cu subiecții normali
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
La pacienții cu afectare 14 hepatică severă ( clasa C conform clasificării Child- Pugh ) , valorile medii ale ASC și t/ 2 pentru sirolimus au crescut respectiv cu 210 % și 170 % , iar clearance- ul a scăzut cu 67 % comparativ cu subiecții normali sănătoși . Valorile mai mari ale timpilor de înjumătățire , observate la pacienții cu insuficiență hepatică , întârzie atingerea concentrațiilor stabile . Farmacocinetica sirolimusului a fost similară la populații diferite , cu funcție renală normală până la absentă ( pacienți dializați ) . 5. 3 Date preclinice de siguranță Reacțiile
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
administrarea concomitentă a sirolimusului ( 2 mg , doză unică ) cu voriconazol , administrare orală în doză multiplă ( 400 mg la intervale de 12 ore timp de 1 zi , apoi 100 mg la intervale de 12 ore timp de 8 zile ) , la subiecți sănătoși , crește Cmax și ASC pentru sirolimus în medie de 7 ori și , respectiv , de 11 ori . Administrarea concomitentă a sirolimusului cu voriconazolul nu este recomandată ( vezi pct . 4. 4 ) . Diltiazemul ( inhibitor al CYP3A4 ) : Administrarea orală simultană a 10 mg de
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
doza întreagă de inhibitori de calcineurină cu basiliximab și corticosteroizi ( vezi pct . 4. 8 ) . 5. 2 Proprietăți farmacocinetice Soluție orală După administrarea soluției orale , sirolimus se absoarbe rapid , timpul de atingere a concentrației maxime fiind de 1 oră la subiecții sănătoși care au primit o doză unică și de 2 ore la pacienții cu alogrefe renale stabile , care primesc doze multiple . Disponibilitatea sistemică a sirolimusului în asociere cu ciclosporina administrată simultan ( Sandimune ) este de aproximativ 14 % . După administrări repetate , concentrația sanguină
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
metaboliți majori , inclusiv derivați hidroxil , demetil și hidroxidemetil . Sirolimusul reprezintă componenta majoră din sângele integral uman și este responsabil pentru mai mult de 90 % din activitatea imunosupresoare . După administrarea unei doze unice de sirolimus marcat radioactiv cu 14C la voluntari sănătoși , majoritatea radioactivității ( 91, 1 % ) a fost regăsită în fecale și numai o mică parte ( 2, 2 % ) a fost excretată în urină . Studiile clinice efectuate cu Rapamune nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârste mai mari de 65
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
cu insuficiență hepatică ușoară - moderată ( clasa A sau B conform clasificării Child - Pugh ) , valorile medii ale ASC și t/ 2 pentru sirolimus au crescut cu 61 % și respectiv 43 % , iar clearance- ul a scăzut cu 33 % comparativ cu subiecții normali sănătoși . La pacienții cu afectare hepatică severă ( clasa C conform clasificării Child- Pugh ) , valorile medii ale ASC și t/ 2 pentru sirolimus au crescut respectiv cu 210 % și 170 % , iar clearance- ul a scăzut cu 67 % comparativ cu subiecții normali sănătoși
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
sănătoși . La pacienții cu afectare hepatică severă ( clasa C conform clasificării Child- Pugh ) , valorile medii ale ASC și t/ 2 pentru sirolimus au crescut respectiv cu 210 % și 170 % , iar clearance- ul a scăzut cu 67 % comparativ cu subiecții normali sănătoși . Valorile mai mari ale timpilor de înjumătățire , observate la pacienții cu insuficiență hepatică , întârzie atingerea concentrațiilor stabile . Farmacocinetica sirolimusului a fost similară la populații diferite , cu funcție renală normală până la absentă ( pacienți dializați ) . Drajeuri cu administrare orală La subiecții sănătoși
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
sănătoși . Valorile mai mari ale timpilor de înjumătățire , observate la pacienții cu insuficiență hepatică , întârzie atingerea concentrațiilor stabile . Farmacocinetica sirolimusului a fost similară la populații diferite , cu funcție renală normală până la absentă ( pacienți dializați ) . Drajeuri cu administrare orală La subiecții sănătoși , valoarea medie a biodisponibilității sirolimusului după administrarea unei singure doze sub formă de drajeuri este cu aproximativ 27 % mai mare față de cea pentru soluția orală . Valoarea medie a Cmax a scăzut cu aproximativ 35 % , iar valoarea medie a tmax a
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
după 1 sau 2 săptămâni , pentru a se asigura de faptul că aceasta se încadrează în intervalul - țintă recomandat . De asemenea , pentru drajeuri , se recomandă verificarea concentrațiilor minime în cazul trecerii de la o concentrație la alta . La 24 de voluntari sănătoși cărora li s- a administrat Rapamune drajeuri împreună cu o masă bogată în grăsimi , Cmax , tmax și ASC au prezentat creșteri , de 65 % , 32 % și , respectiv , 23 % . Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate , administrarea drajeurilor de Rapamune trebuie să
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
variabilitate , administrarea drajeurilor de Rapamune trebuie să fie însoțită sau nu de alimente , în mod consecvent . Sucul de grapefruit afectează metabolizarea pe calea CYP3A4 , prin urmare trebuie evitat . Concentrațiile de sirolimus , în urma administrării de Rapamune drajeuri ( 5 mg ) la voluntari sănătoși în doze unice , sunt direct proporționale cu doza administrată în intervalul cuprins între 5 și 40 mg . Tratament inițial ( 2 până la 3 luni post- transplant ) : La majoritatea pacienților cărora li s- a administrat Rapamune drajeuri , cu o doză de încărcare
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
de creșteri ale Cmax și tmax pentru sirolimus . Atunci când a fost administrat la 2 ore înaintea administrării CsA , Cmax și ASC pentru sirolimus nu au fost afectate . O doză unică de sirolimus nu a afectat farmacocinetica ciclosporinei ( microemulsie ) la voluntari sănătoși , administrarea făcându- se simultan sau la un interval de 4 ore . Se recomandă ca Rapamune să fie administrat la 4 ore după ciclosporină ( microemulsie ) . Rifampicina ( inductor de CYP3A4 ) : Administrarea unor doze multiple de rifampicină a dus la scăderea concentrațiilor sirolimusului
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
administrarea concomitentă a sirolimusului ( 2 mg , doză unică ) cu voriconazol , administrare orală în doză multiplă ( 400 mg la intervale de 12 ore timp de 1 zi , apoi 100 mg la intervale de 12 ore timp de 8 zile ) , la subiecți sănătoși , crește Cmax și ASC pentru sirolimus în medie de 7 ori și , respectiv , de 11 ori . Administrarea concomitentă a sirolimusului cu voriconazolul nu este recomandată ( vezi pct . 4. 4 ) . Diltiazemul ( inhibitor al CYP3A4 ) : Administrarea orală simultană a 10 mg de
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
majori , inclusiv derivați hidroxil , demetil și hidroxidemetil . Sirolimusul reprezintă componenta majoră din sângele integral uman și este responsabil pentru mai mult de 90 % din activitatea imunosupresoare . După administrarea unei doze unice de sirolimus marcat 47 radioactiv cu 14C la voluntari sănătoși , majoritatea radioactivității ( 91, 1 % ) a fost regăsită în fecale și numai o mică parte ( 2, 2 % ) a fost excretată în urină . Studiile clinice efectuate cu Rapamune nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârste mai mari de 65
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
cu insuficiență hepatică ușoară - moderată ( clasa A sau B conform clasificării Child - Pugh ) , valorile medii ale ASC și t/ 2 pentru sirolimus au crescut cu 61 % și respectiv 43 % , iar clearance- ul a scăzut cu 33 % comparativ cu subiecții normali sănătoși . La pacienții cu afectare hepatică severă ( clasa C conform clasificării Child- Pugh ) , valorile medii ale ASC și t/ 2 pentru sirolimus au crescut respectiv cu 210 % și 170 % , iar clearance- ul a scăzut cu 67 % comparativ cu subiecții normali sănătoși
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
sănătoși . La pacienții cu afectare hepatică severă ( clasa C conform clasificării Child- Pugh ) , valorile medii ale ASC și t/ 2 pentru sirolimus au crescut respectiv cu 210 % și 170 % , iar clearance- ul a scăzut cu 67 % comparativ cu subiecții normali sănătoși . Valorile mai mari ale timpilor de înjumătățire , observate la pacienții cu insuficiență hepatică , întârzie atingerea concentrațiilor stabile . Farmacocinetica sirolimusului a fost similară la populații diferite , cu funcție renală normală până la absentă ( pacienți dializați ) . Drajeuri cu administrare orală La subiecții sănătoși
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
sănătoși . Valorile mai mari ale timpilor de înjumătățire , observate la pacienții cu insuficiență hepatică , întârzie atingerea concentrațiilor stabile . Farmacocinetica sirolimusului a fost similară la populații diferite , cu funcție renală normală până la absentă ( pacienți dializați ) . Drajeuri cu administrare orală La subiecții sănătoși , valoarea medie a biodisponibilității sirolimusului după administrarea unei singure doze sub formă de drajeuri este cu aproximativ 27 % mai mare față de cea pentru soluția orală . Valoarea medie a Cmax a scăzut cu aproximativ 35 % , iar valoarea medie a tmax a
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]
-
după 1 sau 2 săptămâni , pentru a se asigura de faptul că aceasta se încadrează în intervalul - țintă recomandat . De asemenea , pentru drajeuri , se recomandă verificarea concentrațiilor minime în cazul trecerii de la o concentrație la alta . La 24 de voluntari sănătoși cărora li s- a administrat Rapamune drajeuri împreună cu o masă bogată în grăsimi , Cmax , tmax și ASC au prezentat creșteri , de 65 % , 32 % și , respectiv , 23 % . Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate , administrarea drajeurilor de Rapamune trebuie să
Ro_863 () [Corola-website/Science/291622_a_292951]