4,935 matches
-
CSL și cu co-activatorii din familia MAML (mastermind-like), care leagă ulterior secvențele reglatoare specifice de ADN și activează expresia genelor țintă din familiile HES (Hairy/Enhancer of Split), HRT (Hairy-related), p21WAF1/CIP1[51]. Calea Notch este activată numai pe parcursul embriogenezei pancreatice, fiind inactivă în pancreasul adult. O expresie crescută a unor gene țintă care determină activarea căii Noch a fost evidențiată la nivelul leziunilor precursoare PanIN și în ADP unde promovează vascularizația tumorală. Activarea căii Notch în țesutul pancreatic exocrin apare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
pe parcursul embriogenezei pancreatice, fiind inactivă în pancreasul adult. O expresie crescută a unor gene țintă care determină activarea căii Noch a fost evidențiată la nivelul leziunilor precursoare PanIN și în ADP unde promovează vascularizația tumorală. Activarea căii Notch în țesutul pancreatic exocrin apare ca urmare a creșterii expresiei receptorilor EGF. Notch activat mediază inițierea secvenței metaplazie/neoplazie sub acțiunea TGF-α, iar aceasta constă în modificări ale diferențierii epiteliale cu pierderi ale masei celulare acinare, expansiuni ale precursorilor Pdx-1+, metaplazia acinar-ductală și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
neoplazie sub acțiunea TGF-α, iar aceasta constă în modificări ale diferențierii epiteliale cu pierderi ale masei celulare acinare, expansiuni ale precursorilor Pdx-1+, metaplazia acinar-ductală și apariția leziunilor PanIN. În cazul asocierii mutațiilor genei TP53 leziunile PanIN evoluează rapid spre adenocarcinomul pancreatic invaziv [52]. Cercetări recente au arătat că activarea căilor Notch și K-RAS acționează sinergic în inițierea carcinogenezei pancreatice [53]. Calea Hedgehog (Hh) Calea de semnalizare Hedgehog (Hh) intervine în cursul dezvoltării normale a numeroase organe, fiind inactivă în pancreasul adult
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
expansiuni ale precursorilor Pdx-1+, metaplazia acinar-ductală și apariția leziunilor PanIN. În cazul asocierii mutațiilor genei TP53 leziunile PanIN evoluează rapid spre adenocarcinomul pancreatic invaziv [52]. Cercetări recente au arătat că activarea căilor Notch și K-RAS acționează sinergic în inițierea carcinogenezei pancreatice [53]. Calea Hedgehog (Hh) Calea de semnalizare Hedgehog (Hh) intervine în cursul dezvoltării normale a numeroase organe, fiind inactivă în pancreasul adult și activată în leziunile precursoare PanIN și în ADP invazive și metastazante. Cele trei gene hh îndeplinesc funcții
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
Hedgehog în câteva carcinoame cu origine endodermală cum sunt: carcinoamele esofagiene, ale stomacului, pancreasului, tractului biliar, mamelei, prostatei, pulmonare cu celule ,,non-small”, în care semnalizarea Hh acționează adesea sinergic cu activarea altor căi precum Wnt, Notch și p53. În cancerul pancreatic nu au fost identificate mutații ale componentelor căii Hh, activarea căii fiind determinată de un nivel crescut al expresiei ligandului Shh (Sonic hedgehog) la nivelul celulelor tumorale atât în leziunile precursoare PanIN, cât și în ADP, sugerând rolul acestei căi
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
ale componentelor căii Hh, activarea căii fiind determinată de un nivel crescut al expresiei ligandului Shh (Sonic hedgehog) la nivelul celulelor tumorale atât în leziunile precursoare PanIN, cât și în ADP, sugerând rolul acestei căi în inițierea și progresia tumorală pancreatică. Prin utilizarea modelelor experimentale de inducere a cancerului pancreatic s-a demonstrat că activarea ectopică a căii Hh la nivelul epiteliului pancreatic este suficientă pentru inducerea transformării maligne fără a urma modelul clasic de progresie tumorală de la leziunile PanIN la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
un nivel crescut al expresiei ligandului Shh (Sonic hedgehog) la nivelul celulelor tumorale atât în leziunile precursoare PanIN, cât și în ADP, sugerând rolul acestei căi în inițierea și progresia tumorală pancreatică. Prin utilizarea modelelor experimentale de inducere a cancerului pancreatic s-a demonstrat că activarea ectopică a căii Hh la nivelul epiteliului pancreatic este suficientă pentru inducerea transformării maligne fără a urma modelul clasic de progresie tumorală de la leziunile PanIN la ADP, tumorile pancreatice formate prezentând o histologie de carcinoame
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
atât în leziunile precursoare PanIN, cât și în ADP, sugerând rolul acestei căi în inițierea și progresia tumorală pancreatică. Prin utilizarea modelelor experimentale de inducere a cancerului pancreatic s-a demonstrat că activarea ectopică a căii Hh la nivelul epiteliului pancreatic este suficientă pentru inducerea transformării maligne fără a urma modelul clasic de progresie tumorală de la leziunile PanIN la ADP, tumorile pancreatice formate prezentând o histologie de carcinoame nediferențiate. O acțiune sinergică a căilor de semnalizare activate RAS și Hh în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
modelelor experimentale de inducere a cancerului pancreatic s-a demonstrat că activarea ectopică a căii Hh la nivelul epiteliului pancreatic este suficientă pentru inducerea transformării maligne fără a urma modelul clasic de progresie tumorală de la leziunile PanIN la ADP, tumorile pancreatice formate prezentând o histologie de carcinoame nediferențiate. O acțiune sinergică a căilor de semnalizare activate RAS și Hh în stadiile timpurii ale carcinogenezei pancreatice determină apariția leziunilor PanIN ce urmează modelul clasic, însă cu o perioadă de latență mult scurtată
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
transformării maligne fără a urma modelul clasic de progresie tumorală de la leziunile PanIN la ADP, tumorile pancreatice formate prezentând o histologie de carcinoame nediferențiate. O acțiune sinergică a căilor de semnalizare activate RAS și Hh în stadiile timpurii ale carcinogenezei pancreatice determină apariția leziunilor PanIN ce urmează modelul clasic, însă cu o perioadă de latență mult scurtată între leziunile PanIN și apariția ADP invaziv [53]. Calea c-MET/HGF În condiții fiziologice calea de semnalizare cMET/HGF influențează o gamă largă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
tumorii multiple funcții cum sunt proliferarea, invazia, metastazarea și angiogeneza. O serie de studii recente au demonstrat existența unor corelații între nivelul expresiei HGF/c-MET și unii parametrii clinico-patologici. Astfel, în condiții de hipoxie interacțiunile paracrine dintre celulele tumorale pancreatice și cele stromale adiacente au un rol esențial în creșterea capacității tumorale invazive și metastazante prin activarea căii HGF/C-MET. GENELE SUPRESOARE TUMORALE CDKN2A/INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care codifică
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
metastazante prin activarea căii HGF/C-MET. GENELE SUPRESOARE TUMORALE CDKN2A/INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care codifică o proteină CKI numită p16INK4A . Inactivarea genei CDKN2A întâlnită în aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice este realizată prin mai multe mecanisme:în 40% dintre carcinoamele pancreatice prin deleții homozigote;în alte 40% dintre cazuri apare mutația intragenică cuplată cu pierderea celeilalte alele;în 15% dintre cazuri se realizează prin mecanisme epigenetice (hipermetilarea regiunii promotoare a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
INK4A/Rb La nivelul cromozomului 9p21 este localizată gena CDKN2A (numită și INK4A) care codifică o proteină CKI numită p16INK4A . Inactivarea genei CDKN2A întâlnită în aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice este realizată prin mai multe mecanisme:în 40% dintre carcinoamele pancreatice prin deleții homozigote;în alte 40% dintre cazuri apare mutația intragenică cuplată cu pierderea celeilalte alele;în 15% dintre cazuri se realizează prin mecanisme epigenetice (hipermetilarea regiunii promotoare a genei) [54, 55]. Analizarea locusului care codifică proteina p16INK4A a relevat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
proliferarea stabilizând proteina p53 prin inhibarea proteolizei dependentă de MDM2. O leziune genetică poate determina pierderea ambelor activități, ceea ce explică și frecvența crescută a delețiilor homozigote la nivelul 9p21 în aproximativ 40% dintre tumori, în care sunt incluse și cancerele pancreatice. Rolul de genă supresoare tumorală implicată în patogeneza ADP a fost demonstrat mai ales pentru gena CDKN2A, fiind descrise mutații somatice și germinale, însă acestea sunt mai rar descrise în cazul genei ARF [40]. Studii imunohistochimice au identificat o pierdere
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cu tumorile primare [40, 57]. Asocieri de evenimente genetice de tipul mutații K-RAS și TP53 au fost evidențiate în carcinoamele cu diferențiere ductală, fiind absente în tumorile non-ductale [58]. Deoarece TP53 este implicată în controlul creșterii și diferențierii celulelor epiteliale pancreatice, inactivarea în ADP se asociază cu un comportament tumoral agresiv. Fiind considerat un eveniment genetic care apare tardiv, cercetările au fost focalizate mai mult pe contribuțiile terapeutice ale TP53 în cancerul pancreatic. Pacienții cu cancer pancreatic care prezintă mutații TP53
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
implicată în controlul creșterii și diferențierii celulelor epiteliale pancreatice, inactivarea în ADP se asociază cu un comportament tumoral agresiv. Fiind considerat un eveniment genetic care apare tardiv, cercetările au fost focalizate mai mult pe contribuțiile terapeutice ale TP53 în cancerul pancreatic. Pacienții cu cancer pancreatic care prezintă mutații TP53 au o supraviețuire redusă comparativ cu cei fără mutații, iar tumorile sunt tipic chimio-radiorezistente, astfel că TP53 este un indicator al răspunsului la tratament. În cazul leziunilor precursoare au fost identificate mutații
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
și diferențierii celulelor epiteliale pancreatice, inactivarea în ADP se asociază cu un comportament tumoral agresiv. Fiind considerat un eveniment genetic care apare tardiv, cercetările au fost focalizate mai mult pe contribuțiile terapeutice ale TP53 în cancerul pancreatic. Pacienții cu cancer pancreatic care prezintă mutații TP53 au o supraviețuire redusă comparativ cu cei fără mutații, iar tumorile sunt tipic chimio-radiorezistente, astfel că TP53 este un indicator al răspunsului la tratament. În cazul leziunilor precursoare au fost identificate mutații TP53 în leziunile PanIN-2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
este un indicator al răspunsului la tratament. În cazul leziunilor precursoare au fost identificate mutații TP53 în leziunile PanIN-2 și PanIN-3. SMAD4/DPC4 Gena SMAD4 localizată pe cromozomul 18q21.1 (locusul MADH4) a fost găsită inactivată în 55% dintre cancerele pancreatice, dintre care în 35% dintre cazuri prin deleții homozigote, iar în 20% prin mutații intragenice asociate cu pierderea alelei rămase (LOH). Prin secvențierea celor 11 exoni ai genei au fost identificate mutații de tip nonsens, missens și frameshift mai frecvent
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
genelor țintă. Mutațiile somatice ale genei SMAD4 au fost identificate numai în leziunile precursoare de grad înalt PanIN-3 (31%) și în ADP, fiind asociate cu creșterea potențialului metastatic al tumorilor și considerate evenimente genetice care apar tardiv în cursul carcinogenezei pancreatice similar mutațiilor TP53. Mutațiile germinale ale SMAD4 și pierderea alelelor de tip ,,sălbatic” neafectate sunt implicate în apariția polipozei familiale juvenile, un sindrom caracterizat prin numeroși polipi hamartomatoși. Pacienții cu acest sindrom prezintă un risc crescut de apariție a cancerelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
instability) este datorată unui defect al celulei de a-și repara erorile de replicare ale ADN-ului care în mod obișnuit sunt reparate de către genele MMR (mismatch repair) MLH1 și MSH2. MSI a fost raportată în aproximativ 4% dintre carcinoamele pancreatice asociate cu sindromul Lynch, iar aceste tumori au un aspect histologic caracteristic de carcinom ,,medular” caracterizat printr-un grad redus de diferențiere histologică, un pattern de creștere sincițial și efect de compresiune la nivelul marginilor tumorii. Peste jumătate dintre tumorile
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
asociate cu sindromul Lynch, iar aceste tumori au un aspect histologic caracteristic de carcinom ,,medular” caracterizat printr-un grad redus de diferențiere histologică, un pattern de creștere sincițial și efect de compresiune la nivelul marginilor tumorii. Peste jumătate dintre tumorile pancreatice cu aspect histologic ,,medular” sunt determinate de mutații ale genelor TGFβRII, ACVR2 și BRAF și nu prezintă MSI [63]. Cercetări recente au propus introducerea punților anafazice în diagnosticul diferențial dintre tumorile stabile din punct de vedere cromozomial (tumorile MSI) în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
de instabilitate genomică a fost descris la nivelul leziunilor precursoare PanIN-2 și PanIN-3 determinat de mutații ale genelor TP53 și BRCA2, de prezența mitozelor anormale și a anomaliilor nucleare sugerând că instabilitatea genomică apare încă din stadiile timpurii ale carcinogenezei pancreatice. În ADP prin hibridizare genomică comparativă (CGH) și studii LOH au fost identificate regiuni la nivelul cărora au loc câștiguri consistente de material genetic cum sunt 3q, 5p, 7p, 8q, 11q, 12p, 17q și 20q și pierderi de material la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cazurilor de ADP a fost raportat un grad înalt de instabilitate cromozomială ca urmare a disfuncției telomerice, manifestată prin anomalii cromozomiale numerice, translocații neechilibrate bizare și complexitate cariotipică. Scurtarea telomerelor a fost studiată în cadrul modelului de progresie tumorală a cancerului pancreatic utilizând un protocol de hibridizare fluorescentă in situ (FISH) pentru analizarea secvențelor telomerice. Prin compararea intensității semnalelor telomerice fluorescente de la nivelul epiteliului displazic, care este mult redusă față de cea de la nivelul epiteliului biliar normal, s-a sugerat că scurtarea telomerelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
în leziunile PanIN de grad redus, conducând la apariția carcinomului invaziv. Disfuncția telomerică a fost identificată în toate leziunile PanIN, în focarele din vecinătatea ADP și în leziunile PanIN care apar în cadrul unei pancreatite cronice [68]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Eficiența terapiilor moleculare în patologia hematologică a determinat în ultima vreme o creștere a interesului din partea cercetătorilor și clinicienilor pentru anomaliile epigenetice care apar în cancerul pancreatic. Hipermetilarea ADN Reprezintă principalul mecanism epigenetic prin care sunt inactivate genele supresoare tumorale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
leziunile PanIN care apar în cadrul unei pancreatite cronice [68]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Eficiența terapiilor moleculare în patologia hematologică a determinat în ultima vreme o creștere a interesului din partea cercetătorilor și clinicienilor pentru anomaliile epigenetice care apar în cancerul pancreatic. Hipermetilarea ADN Reprezintă principalul mecanism epigenetic prin care sunt inactivate genele supresoare tumorale, cu efecte importante asupra reglării ciclului celular și proliferării și se realizează prin metilarea aberantă a insulelor CpG din regiunea promotoare a genelor cauzând represarea transcripției. De
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]