4,935 matches
-
material genetic sau translocații cromozomiale;expresia anormală sau prin activarea unor factori transcripționali;anomalii epigenetice;anomalii în biogeneza miARN. Utilizând tehnologia microarray, o analiză extinsă a expresiilor miARN a evidențiat profile specifice ale miARN cu rol de biomarkeri pentru țesutul pancreatic normal, pancreatita cronică și cancerul pancreatic. O parte dintre aceste miARN prezintă un nivel crescut al expresiei acționând ca oncogene, alte miARN din contră prezintă un nivel scăzut al expresiei funcționând ca supresor tumoral:prezența miR-216, miR-217 și absența miR133a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
anormală sau prin activarea unor factori transcripționali;anomalii epigenetice;anomalii în biogeneza miARN. Utilizând tehnologia microarray, o analiză extinsă a expresiilor miARN a evidențiat profile specifice ale miARN cu rol de biomarkeri pentru țesutul pancreatic normal, pancreatita cronică și cancerul pancreatic. O parte dintre aceste miARN prezintă un nivel crescut al expresiei acționând ca oncogene, alte miARN din contră prezintă un nivel scăzut al expresiei funcționând ca supresor tumoral:prezența miR-216, miR-217 și absența miR133a sunt markeri ai țesutului pancreatic;miR-216
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cancerul pancreatic. O parte dintre aceste miARN prezintă un nivel crescut al expresiei acționând ca oncogene, alte miARN din contră prezintă un nivel scăzut al expresiei funcționând ca supresor tumoral:prezența miR-216, miR-217 și absența miR133a sunt markeri ai țesutului pancreatic;miR-216 și miR-217 au prezentat un nivel scăzut al expresiei în ADP;au fost identificați 26 de miARN cu expresii anormale în ADP. Asocierea unui nivel scăzut al expresiei miR-217 cu un nivel crescut al expresiei miR-196a este caracteristică pancreatitei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
au prezentat un nivel scăzut al expresiei în ADP;au fost identificați 26 de miARN cu expresii anormale în ADP. Asocierea unui nivel scăzut al expresiei miR-217 cu un nivel crescut al expresiei miR-196a este caracteristică pancreatitei cronice și țesutului pancreatic normal [69];un grup alcătuit din opt miARN prezintă un nivel crescut al expresiei în țesutul și liniile celulare de ADP comparativ cu pancreasul normal: miR-196a, miR-190, miR-186, miR-221, miR-222, miR-200b, miR-15b și miR-95;miR-34 și let-7 prezintă un nivel
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
expresiei miR21 în ADP se asociază cu creșterea caracterului invaziv al tumorii și cu rezistența la gemcitabină [72]. Expresii crescute ale expresiei miR-155 și miR-21 au fost găsite și în leziunile precursoare noninvazive NMPI (neoplasmele mucinoase papilare intraductale) ale cancerului pancreatic, ceea ce sugerează că expresia anormală a acestor miARN reprezintă o anomalie incipientă în progresia multistadială a carcinogenezei pancreatice [28]. ROLUL MICROMEDIULUI TUMORAL ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Din punct de vedere histologic, ADP este prototipul de tumoră pancreatică cu fenotip ductal, fiind
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
Expresii crescute ale expresiei miR-155 și miR-21 au fost găsite și în leziunile precursoare noninvazive NMPI (neoplasmele mucinoase papilare intraductale) ale cancerului pancreatic, ceea ce sugerează că expresia anormală a acestor miARN reprezintă o anomalie incipientă în progresia multistadială a carcinogenezei pancreatice [28]. ROLUL MICROMEDIULUI TUMORAL ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Din punct de vedere histologic, ADP este prototipul de tumoră pancreatică cu fenotip ductal, fiind alcătuit dintr-o proliferare de structuri tubulare dispuse într-o stromă desmoplazică. Rol în producerea stromei îl au
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
au fost găsite și în leziunile precursoare noninvazive NMPI (neoplasmele mucinoase papilare intraductale) ale cancerului pancreatic, ceea ce sugerează că expresia anormală a acestor miARN reprezintă o anomalie incipientă în progresia multistadială a carcinogenezei pancreatice [28]. ROLUL MICROMEDIULUI TUMORAL ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Din punct de vedere histologic, ADP este prototipul de tumoră pancreatică cu fenotip ductal, fiind alcătuit dintr-o proliferare de structuri tubulare dispuse într-o stromă desmoplazică. Rol în producerea stromei îl au miofibroblaștii (celulele stelate pancreatice) care activate prin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
papilare intraductale) ale cancerului pancreatic, ceea ce sugerează că expresia anormală a acestor miARN reprezintă o anomalie incipientă în progresia multistadială a carcinogenezei pancreatice [28]. ROLUL MICROMEDIULUI TUMORAL ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Din punct de vedere histologic, ADP este prototipul de tumoră pancreatică cu fenotip ductal, fiind alcătuit dintr-o proliferare de structuri tubulare dispuse într-o stromă desmoplazică. Rol în producerea stromei îl au miofibroblaștii (celulele stelate pancreatice) care activate prin acțiunea unor factori de creștere precum TGF-β1, PDGF (platelet derived growth
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
TUMORAL ÎN CARCINOGENEZA PANCREATICĂ Din punct de vedere histologic, ADP este prototipul de tumoră pancreatică cu fenotip ductal, fiind alcătuit dintr-o proliferare de structuri tubulare dispuse într-o stromă desmoplazică. Rol în producerea stromei îl au miofibroblaștii (celulele stelate pancreatice) care activate prin acțiunea unor factori de creștere precum TGF-β1, PDGF (platelet derived growth factor) și FGF (fibroblast growth factor) secretă cantități mari de colagen și alte componente ale matricii extracelulare contribuind la hipoxia tumorală, iar prin secreția de MMP
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
turnover-ul stromei. Astfel, stroma prin interacțiunile permanente cu celulele tumorale reprezintă un compartiment dinamic implicat în formarea, progresia, invazia și metastazarea tumorală și nu are doar funcție de barieră mecanică. Tot celulele stelate sunt responsabile și de vascularizația săracă caracteristică cancerului pancreatic. La nivelul celulelor stromale a fost evidențiată o expresie crescută a COX-2, PDGFR, VEGF (vascular endothelial growth factor), SDF (stromal derived factor), integrine, chemokine, SPARC (secreted protein-acid rich in cysteine), elemente ale căii Hedgehog care se asociază cu un prognostic
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
unei corelații între hipoxie și TEM care este mediată prin intermediul lui HIF-1 (hypoxia inducible factor-1), un factor de transcripție ce conține două subunități HIF-1α și HIF-1β și prezintă un nivel crescut al expresiei în multe tumori solide, inclusiv în cancerul pancreatic (80%). HIF-1α are rol important în progresia tumorală prin promovarea angiogenezei și a metabolismului anaerobic. Activarea HIF-1α este urmată de transcripția la nivelul nucleului a unor gene țintă care codifică factori angiogenici, transportori ai glucozei și enzime glicolitice [73]. În
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
HIF-1α are rol important în progresia tumorală prin promovarea angiogenezei și a metabolismului anaerobic. Activarea HIF-1α este urmată de transcripția la nivelul nucleului a unor gene țintă care codifică factori angiogenici, transportori ai glucozei și enzime glicolitice [73]. În cancerul pancreatic, hipoxia și creșterea HIF-1 induc un nivel crescut al expresiei ligandului Shh secretat de către celulele tumorale care determină activarea căii Hedgehog și promovarea într-o manieră paracrină a hiperplaziei stromale, diferențierii miofibroblastice și producerii de matrice extracelulară. Ciclurile repetate de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
secretat de către celulele tumorale care determină activarea căii Hedgehog și promovarea într-o manieră paracrină a hiperplaziei stromale, diferențierii miofibroblastice și producerii de matrice extracelulară. Ciclurile repetate de hipoxie-demsoplazie sunt responsabile de nivelul hipoxic crescut și caracterul fibrotic din cancerul pancreatic. Un nivel crescut al expresiei Shh prin legarea de proteina Ptch determină activarea proteinei receptoare Smo care interacționează într-o cascadă de semnalizare și activează familia factorilor de transcripție Gli. În funcție de tipul celular, activarea factorilor de transcripție Gli determină transcripția
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
evidențiat rolul CLDN1 (Claudin-1) în promovarea TEM din ADP prin intermediul căii de semnalizare c-Abl/RAS/ RAF1/ERK1/2 [75]. FACTORII DE CREȘTERE ȘI RECEPTORII LOR EGFR EGFR (epidermal growth factor receptor) sau HER1 reprezintă o țintă terapeutică importantă în cancerul pancreatic. EGFR, membru al familiei receptorilor tirozin kinazici ErbB, este o glicoproteină transmembranară care prezintă un domeniu extracelular cu regiuni bogate în cisteină pentru legarea liganzilor (EGF și TGF-α), un domeniu al membranei hidrofobe și un domeniu intracelular tirozin kinazic. Familia
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
cisteină pentru legarea liganzilor (EGF și TGF-α), un domeniu al membranei hidrofobe și un domeniu intracelular tirozin kinazic. Familia include patru membrii dintre care EGFR, ErbB2 (HER2/neu) și ErbB3 (HER3) au prezentat un nivel crescut al expresiei în cancerul pancreatic, care variază de la 30% la 95% în funcție de studiu [76]. Un nivel crescut al expresiei în cancerul pancreatic au prezentat și liganzii EGF și TGF-α. Legarea liganzilor la nivelul domeniului extracelular determină homodimerizarea sau heterodimerizarea receptorilor, urmată de fosforilarea reziduurilor de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
kinazic. Familia include patru membrii dintre care EGFR, ErbB2 (HER2/neu) și ErbB3 (HER3) au prezentat un nivel crescut al expresiei în cancerul pancreatic, care variază de la 30% la 95% în funcție de studiu [76]. Un nivel crescut al expresiei în cancerul pancreatic au prezentat și liganzii EGF și TGF-α. Legarea liganzilor la nivelul domeniului extracelular determină homodimerizarea sau heterodimerizarea receptorilor, urmată de fosforilarea reziduurilor de tirozină de la nivelul domeniului intracelular și activarea prin intermediul mediatorilor intracelulari a unor căi de semnalizare cum sunt
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
mediază progresia în ciclul celular și supraviețuirea) și STAT cu rol în reglarea transcripției (familie de proteine care mediază supraviețuirea, diviziunea, motilitatea, invazia și adeziunea celulelor tumorale). VEGF Familia VEGF (vascular endothelial growth factor) are rol important în angiogeneza tumorală pancreatică. VEGF este o glicoproteină care promovează o serie de procese celulare precum supraviețuirea celulelor endoteliale, mitogeneza, migrarea, diferențierea și reglarea permeabilității vasculare. Un nivel crescut al expresiei VEGF este indus de proteina oncogenică RAS în condiții de hipoxie sau sub
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
metabolismul glucozei, iar IGF1R este responsabil de creșterea și proliferarea celulară. IGF2 este implicat mai mult în dezvoltarea fetală, iar IGF2R nu determină activarea căilor de semnalizare celulară. Studii recente au demonstrat implicarea sistemului IGF în dezvoltarea și progresia cancerului pancreatic. In ADP a fost găsit un nivel crescut al expresiei intratumorale a IGF1R care se asociază cu un grad tumoral crescut și cu o supraviețuire redusă [78]. Supraexpresia IGF1R prin activarea unor multiple căi de semnalizare dintre care MAPK și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
căi de semnalizare dintre care MAPK și PI3K/AKT au un rol esențial, promovează efecte de stimulare a creșterii tumorale și de metastazare. Experimental s-a demonstrat că doar inactivarea combinată a IGF1R și a MAPK reduce supraviețuirea celulelor tumorale pancreatice, iar activarea AKT induce expresia IGF1R în liniile celulare de ADP sugerând că interacțiunea AKT-IGF1R reprezintă unul dintre mecanismele care promovează invazivitatea celulelor tumorale. În cazul IR a fost evidențiată o creștere graduală a expresiei de la nivelul leziunilor PanIN la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
IGF1R în liniile celulare de ADP sugerând că interacțiunea AKT-IGF1R reprezintă unul dintre mecanismele care promovează invazivitatea celulelor tumorale. În cazul IR a fost evidențiată o creștere graduală a expresiei de la nivelul leziunilor PanIN la celulele ADP [79]. ORIGINEA CANCERULUI PANCREATIC Stabilirea originii cancerului pancreatic suscită în continuare numeroase controverse datorită complexității structurii celulare a pancreasului în constituția căruia intră variate celule exocrine și endocrine, care derivă în cursul dezvoltării embrionare din precursori comuni - celulele stem. O serie de cercetări sugerează
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
de ADP sugerând că interacțiunea AKT-IGF1R reprezintă unul dintre mecanismele care promovează invazivitatea celulelor tumorale. În cazul IR a fost evidențiată o creștere graduală a expresiei de la nivelul leziunilor PanIN la celulele ADP [79]. ORIGINEA CANCERULUI PANCREATIC Stabilirea originii cancerului pancreatic suscită în continuare numeroase controverse datorită complexității structurii celulare a pancreasului în constituția căruia intră variate celule exocrine și endocrine, care derivă în cursul dezvoltării embrionare din precursori comuni - celulele stem. O serie de cercetări sugerează că este posibil ca
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
pancreasului în constituția căruia intră variate celule exocrine și endocrine, care derivă în cursul dezvoltării embrionare din precursori comuni - celulele stem. O serie de cercetări sugerează că este posibil ca ADP să apară prin transdiferențierea sau dediferențierea variatelor tipuri celulare pancreatice mature - celulele ductale, acinare, centroacinare și insulare. In unele studii se consideră că aproape toate celulele ductale pancreatice sunt potențiale celule stem facultative (CSF) care au capacitatea de a se diferenția în celule exocrine și endocrine. In modelele experimentale, atât
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
comuni - celulele stem. O serie de cercetări sugerează că este posibil ca ADP să apară prin transdiferențierea sau dediferențierea variatelor tipuri celulare pancreatice mature - celulele ductale, acinare, centroacinare și insulare. In unele studii se consideră că aproape toate celulele ductale pancreatice sunt potențiale celule stem facultative (CSF) care au capacitatea de a se diferenția în celule exocrine și endocrine. In modelele experimentale, atât pancreatectomia parțială, cât și inducerea unor leziuni pancreatice au fost urmate de o creștere a diviziunii celulare la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
In unele studii se consideră că aproape toate celulele ductale pancreatice sunt potențiale celule stem facultative (CSF) care au capacitatea de a se diferenția în celule exocrine și endocrine. In modelele experimentale, atât pancreatectomia parțială, cât și inducerea unor leziuni pancreatice au fost urmate de o creștere a diviziunii celulare la nivelul compartimentelor endocrin și exocrin, asociată cu apariția celulelor cu fenotip de progenitor celular care exprimă markerul Pdx1 și care se consideră că apar prin ,,dediferențierea” celulelor ductale pancreatice. De
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
leziuni pancreatice au fost urmate de o creștere a diviziunii celulare la nivelul compartimentelor endocrin și exocrin, asociată cu apariția celulelor cu fenotip de progenitor celular care exprimă markerul Pdx1 și care se consideră că apar prin ,,dediferențierea” celulelor ductale pancreatice. De asemenea, aspectul histologic al ADP sugerează o origine ductală, fiind caracterizat prin prezența structurilor tubulare tapetate de celule de formă cuboidală. Analiza mutațiilor genetice în ADP a evidențiat prezența mutațiilor K-RAS și INK4A exclusiv la nivelul ductelor, ceea ce susține
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]