41,505 matches
-
de constatarea asocierii frecvente a metaplaziei acinar-ductale de la nivelul leziunilor precanceroase cu apariția carcinomului pancreatic. Câteva studii susțin că originea ADP ar putea fi la nivelul insulelor Langerhans din anumiți precursori celulari sau apar prin transdiferențierea celulelor beta producătoare de insulină. Un alt model consideră că celulele centroacinare situate la interfața dintre structurile acinare și sistemul ductal ar putea sta la baza originii ADP. Persistența unei căi de semnalizare Notch activată la nivelul acestor celule, cuplată cu localizarea lor strategică, selectează
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
oricare dintre ele pot duce la disfuncție beta celulară și diabet zaharat. În plus, aceste gene sunt exprimate și în alte țesuturi, anomalii hepatice și renale putând fi evidente în unele forme de MODY. Factorii care influențează acțiunea periferică a insulinei cum ar fi de exemplu infecțiile, pubertatea, sarcina, obezitatea, etc. pot acționa ca triggeri sau pot agrava evoluția bolii la pacienții MODY. Altfel însă, factorii de mediu nu au un rol decisiv în apariția bolii. Au mai fost descrise și
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
precoce ca urmare a afectării gastrulației și disfuncției endodermale. (8) La om au fost identificate cel puțin 12 mutații ale genei HNF-4?, nu toate fiind asociate cu MODY. (17) Defectul HNF-4? în celulele beta pancreatice duce la afectarea expresiei genei insulinei ca și a unor gene ce codifică proteine implicate în transportul și metabolizarea glucozei ca și în metabolismul mitocondrial. (35,41) La nivel hepatic apare o afectare a expresiei unor gene esențiale în sinteza lipoproteinelor ceea ce explică nivelul scăzut al
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
La nivel hepatic apare o afectare a expresiei unor gene esențiale în sinteza lipoproteinelor ceea ce explică nivelul scăzut al trigliceridelor și a unor fracțiuni lipoproteice în plasma acestor bolnavi. (33) De asemenea purtătorii defectelor HNF-4? prezintă o afectare a acțiunii insulinei, posibil ca urmare a afectării transportului glucozei și a glicolizei. Purtătorii mutațiilor HNF-4?, atât diabetici cât și „prediabetici”, prezintă scăderea secreției de insulină ca răspuns la stimularea cu glucoză și arginină dar de asemenea și o afectare a secreției de
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
fracțiuni lipoproteice în plasma acestor bolnavi. (33) De asemenea purtătorii defectelor HNF-4? prezintă o afectare a acțiunii insulinei, posibil ca urmare a afectării transportului glucozei și a glicolizei. Purtătorii mutațiilor HNF-4?, atât diabetici cât și „prediabetici”, prezintă scăderea secreției de insulină ca răspuns la stimularea cu glucoză și arginină dar de asemenea și o afectare a secreției de glucagon ca răspuns la arginină și a secreției de polipeptid pancreatic ca răspuns la hipoglicemie. (20,21) Aceasta sugerează că mutațiile HNF-4? pot
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
în celulele beta și astfel glucokinaza controlează practic generarea de ATP și în final activitatea canalelor K+ATP în aceste celule. Prin toate acestea glucokinaza reprezintă de fapt senzorul glicemic al celulei beta și „jucătorul cheie” în reglarea secreției de insulină. (vezi și capitolul insulina - secreția insulinei). Glucokinaza hepatică joacă un rol cheie în procesul de depozitare a glucozei sub formă de glicogen în special postprandial. Șoarecii Glucokinază knock-out prezintă diabet neonatal sever și mortalitate perinatală ridicată. (19) La om au
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
astfel glucokinaza controlează practic generarea de ATP și în final activitatea canalelor K+ATP în aceste celule. Prin toate acestea glucokinaza reprezintă de fapt senzorul glicemic al celulei beta și „jucătorul cheie” în reglarea secreției de insulină. (vezi și capitolul insulina - secreția insulinei). Glucokinaza hepatică joacă un rol cheie în procesul de depozitare a glucozei sub formă de glicogen în special postprandial. Șoarecii Glucokinază knock-out prezintă diabet neonatal sever și mortalitate perinatală ridicată. (19) La om au fost identificate peste 130
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
controlează practic generarea de ATP și în final activitatea canalelor K+ATP în aceste celule. Prin toate acestea glucokinaza reprezintă de fapt senzorul glicemic al celulei beta și „jucătorul cheie” în reglarea secreției de insulină. (vezi și capitolul insulina - secreția insulinei). Glucokinaza hepatică joacă un rol cheie în procesul de depozitare a glucozei sub formă de glicogen în special postprandial. Șoarecii Glucokinază knock-out prezintă diabet neonatal sever și mortalitate perinatală ridicată. (19) La om au fost identificate peste 130 de mutații
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
în forma heterozigotă, determină generarea unei enzime cu o afinitate scăzută pentru glucoză și cu o capacitate catalitică scăzută. (27) Alterarea activității enzimatice (practic a biosenzorului glicemic beta celular) duce la creșterea pragului glicemic la care se declanșează secreția de insulină. Există date care sugerează existența unei corelații directe între gradul de alterare a funcției glucokinazice și respectiv gradul afectării beta celulare și, astfel, al hiperglicemiei. Scăderea activității glucokinazei hepatice se asociează cu scăderea glicogenogenezei și accentuarea gluconeogenezei ceea ce contribuie la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
cauze de MODY la om. - IPF-1- a apărut inițial în literatură și sub numele de IDX-1, IUF-1, STF-1 sau GSF. Actualmente este denumită oficial PDX-1 (Pancreatic Duodenal Homeobox 1). (28) A fost inițial identificată ca un reglator transcripțional pentru genele insulinei și somatostatin-ului. Ar fi formată din două regiuni codificate E1 și E2, care ambele se leagă de o proteină denumită IEF-1. Aceasta este un heterodimer format din două helix-uri: E47 și NeuroD 1 (BETA2). (28) PDX-1 joacă un rol important
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
din două helix-uri: E47 și NeuroD 1 (BETA2). (28) PDX-1 joacă un rol important în dezvoltarea pancreasului în cursul perioadei embrionare iar ulterior în diferențierea celulelor insulare endocrine de cele ductale. De asemenea, IPF-1 intervine în controlul expresiei genelor pentru insulină, somatostatin, glucokinază, GLUT-2, polipeptid amiloid insular (amilină), etc. (16) Șoarecii IPF-1 knock-out prezintă agenezie pancreatică și a duodenului ventral. La om, a fost descris un nou născut homozigot pentru o deleție punctiformă în gena IPF-1 (Pro63fsdelC), care prezenta diabet neonatal
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
NeuroD 1/BETA2 - Este, după cum am menționat, alături de E47, un component al ligand-ului pentru IPF-1/PDX-1. Prin aceasta, rolul său este asemănător cu cel al IPF-1, fiind necesar pentru dezvoltarea normală a insulelor pancreatice ca și pentru activarea trasncripției genei insulinei. (28) Caracterele clinice ale tipurilor MODY. Redăm în sinteză Tabelul III [adaptat după (17)] principalele caractere fenotipice ale subtipurilor de diabet MODY, pe care le vom detalia ulterior. MODY 1. Defectul insulinosecretor apare din copilărie, fiind prezent înaintea apariției toleranței
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
Diabetul devine de regulă clinic manifest în adolescență. (16) La trecerea din faza de defect insulinosecretor latent în cea de TAG și apoi diabet clinic manifest pot contribui unii factori de mediu. Dintre aceștia menționăm scăderea fiziologică a sensibilității la insulină, care nu poate fi compensată de o creștere a insulinosecreției, scădere care apare odată cu înaintarea în vârstă, creșterea BMI, pubertatea, etc. (14) Subiecții cu mutații ale HNF-4? se prezintă în general cu o formă blândă de diabet. Există hiperglicemie à
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
purtătorilor de defecte ale glucokinazei. (31) Mai mult, disfuncția beta celulară și hiperglicemia tind să se agraveze în timp, ceea ce determină necesitatea introducerii tratamentului oral sau chiar insulinic. MODY 1 se asociează cu o scădere progresivă a secreției endogene de insulină, apreciată la aproximativ 1-4% pe an. (15) De aceea, aproape 30-40% dintre pacienți vor necesita în final tratament insulinic. Pacienții MODY 1 pot dezvolta în timp tot spectrul de complicații cronice ale diabetului. Complicațiile microvasculare, în special retinopatia și boala
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
relativ rare, până în prezent fiind identificate în toată lumea doar 13 astfel de familii. (17) MODY 2. Mutațiile glucokinazei determină scăderea sensibilității celulelor beta la stimulul glicemic, cu o deplasare la dreapta a curbei doză-răspuns între glicemia plasmatică și secreția de insulină. Apare astfel o creștere a pragului glicemic necesar pentru declanșarea secreției insulinice de la 90 mg/dl la aproximativ 110-126 mg/dl. (3) Hiperglicemia este produsă nu doar de defectul insulinosecretor dar și de scăderea glicogenogenezei hepatice și creșterea producției endogene
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
jumătate din pacienți prezintă diabet clinic manifest, aceștia fiind de regulă obezi sau bătrâni. Complicațiile cronice diabetice sunt extrem de rare. De regulă controlul glicemic se obține prin dietă și exercițiu fizic. Sub 2% dintre pacienții MODY 2 necesită tratament cu insulină pentru echilibrare. (17) Mutațiile homozigote ale glucokinazei se asociează cu o deficiență absolută a enzimei și duc la diabet neonatal permanent cu insulinodependență absolută. (30) Mutațiile Glucokinazei/MODY 2 sunt extrem de frecvente (peste 130 descrise până în prezent), acesta fiind probabil
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
în doză mică similar cu cel al subiecților normali. De exemplu, la acești subiecți, infuzia de glucoză timp de 48 ore, cu o glicemie medie mai mică de 144 mg/dl, determină o creștere cu până la 35% a secreției de insulină. (4,24) Acest efect (denumit „priming”) nu apare la purtătorii prediabetici ai mutațiilor HNF-4?/MODY 1. (4) În acest fel, se poate face experimental deosebirea între subiecții prediabetici MODY 1/MODY 3. O altă particularitate a MODY 3 este legată
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
prezentat o afectare severă a insulinosecreției în cursul unui clamp hiperglicemic. (9) La acești pacienți, diabetul devine, de regulă, manifest la o vârstă mai înaintată (nu în adolescență). Controlul metabolic se obține de regulă prin tratament cu ADO sau chiar insulină. MODY 5. Mutațiile HNF-1? sunt o cauză rară de MODY. Clinic se caracterizează prin diabet, prezența chistelor renale - boală hipoplazică glomerulopolichistică renală (2) iar la subiecții de sex feminin prin malformații ale organelor genitale interne. (23) Diabetul este de regulă
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
și funcției renale, decât al hiperglicemiei cronice. MODY 6. Au fost descrise două familii cu diabet autozomal dominant prin mutații ale genei NeuroD 1. (26) Debutul diabetului a fost înainte de 25 de ani și de regulă a impus tratament cu insulină. Tratament. Obținerea euglicemiei este, ca pentru orice formă de diabet, obiectivul major al tratamentului. Datorită deteriorării progresive a insulinosecreției și, astfel, a toleranței la glucoză, pacienții cu MODY 1, MODY 3, MODY 5, și probabil și MODY 4 vor avea
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92252_a_92747]
-
cazuri asocieri de simptome sau tulburări aparținând sindromului insulinorezistenței (sindromul dismetabolic). Istoria naturală a pacienților nediabetici care prezintă elemente ale sindromului insulinorezistenței, a început să fie deslușită numai în ultimii ani, când unele tehnici simple de determinare a rezistenței la insulină au fost validate prin compararea cu metodele standard (clampul normoglicemic / hiperinsulinemic) (3, 20, 42, 46). În acest sens, semnificația posibil diferită a glicemiilor crescute numai à jeun sau numai postprandial (avansată pe baza analizei în paralel a insulinemiei plasmatice și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92221_a_92716]
-
un control metabolic mai bun, cu HbA1c < 7% și glicemia medie în jur de 150 mg/dl au condus la o scădere a retinopatiei diabetice de la 63% (anterior) la 39%. Într-un studiu danez recent, aplicarea unui tratament intensificat cu insulină a condus la scăderea nefropatiei diabetice deschise de la 30% (cât era în anii ’70-’80) la 15% (în prezent). Concluzia celor de mai sus este una singură: la debutul diabetului zaharat trebuie obținut de la început un echilibru metabolic prin care
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92221_a_92716]
-
în prezent). Concluzia celor de mai sus este una singură: la debutul diabetului zaharat trebuie obținut de la început un echilibru metabolic prin care să se mimeze valorile glicemice normale. Cel mai ades, acest lucru este obținut prin doze multiple de insulină (5-6 / 24 ore) sau prin perfuzare continuă de insulină (pompă de insulină). În final se va adapta una din schemele redate în capitolul .... „Tratamentul insulinic”. Acest tratament trebuie să fie strâns corelat cu dieta (unde liberalizarea poate fi largă) și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92221_a_92716]
-
singură: la debutul diabetului zaharat trebuie obținut de la început un echilibru metabolic prin care să se mimeze valorile glicemice normale. Cel mai ades, acest lucru este obținut prin doze multiple de insulină (5-6 / 24 ore) sau prin perfuzare continuă de insulină (pompă de insulină). În final se va adapta una din schemele redate în capitolul .... „Tratamentul insulinic”. Acest tratament trebuie să fie strâns corelat cu dieta (unde liberalizarea poate fi largă) și cu activitatea fizică. Aceasta din urmă trebuie să fie
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92221_a_92716]
-
diabetului zaharat trebuie obținut de la început un echilibru metabolic prin care să se mimeze valorile glicemice normale. Cel mai ades, acest lucru este obținut prin doze multiple de insulină (5-6 / 24 ore) sau prin perfuzare continuă de insulină (pompă de insulină). În final se va adapta una din schemele redate în capitolul .... „Tratamentul insulinic”. Acest tratament trebuie să fie strâns corelat cu dieta (unde liberalizarea poate fi largă) și cu activitatea fizică. Aceasta din urmă trebuie să fie zilnică și de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92221_a_92716]
-
Remisia tranzitorie Un procent variabil (între 30 - 60%) din pacienții cu T1DM dezvoltă, în lunile ce urmează debutului bolii, o scădere semnificativă a necesarului insulinic, cu > 50% din valoarea inițială. Remisiile totale (menținerea unui echilibru metabolic bun fără administrare de insulină) sunt, totuși, rare. Cu ani în urmă am făcut parte din grupul GETREM, dedicat studiului multicentric al remisiei tranzitorii la pacienții cu T1DM în mai multe centre europene. Ideea de la care s-a pornit (inițiativa a aparținut lui Paolo Pozzilli
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92221_a_92716]