19,253 matches
-
incidenței scăzute a T1DM la această grupă de vârstă [37]. Studiul genei insulinei de pe cromozomul 11p15 ca una din principalele gene candidate pentru T1DM a început încă din anii 80. Rolul cheie al insulinei în mecanismul de apariție a diabetului zaharat și faptul că până în prezent este singurul antigen cunoscut specific celulei ? pancreatice, a făcut din gena insulinei unul din cei mai puternici candidați pentru studiul susceptibilității genetice pentru această boală. Cu toate acestea, primele studii efectuate au dat rezultate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
studiul susceptibilității genetice pentru această boală. Cu toate acestea, primele studii efectuate au dat rezultate oarecum contradictorii [6,40,68] probabil datorită loturilor destul de mici luate în studiu. Prima dovadă certă a asocierii și asociere-ului genei insulinei cu diabetul zaharat tip 1 este oferită de Julier și col. în 1991. Pe un grup cazuri, martori neafectați și de familii cu diabet din Franța, USA și Africa de Nord s-a dovedit că la subiecții DR4+ există o genă (grup de gene) asociate
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
restrânge zona de pe cromozomul 11 în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4.1 kbp care cuprinde gena insulinei și regiunea VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) asociată [48]. Ei descriu zece polimorfisme asociate diabetului zaharat în această zonă (-4217 Pst1, -2221 Msp1, -23 Hph1, +805 DraIII, +1127 PstI, +1404 Fnu4H1, +1428 FokI, +3201 HaeII, +3580 Msp1 și IGF2 exon 3 +1100 AluI). Polimorfismele (induse de enzime de restricție) se află în strâns asociere disequilibrium unele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
mai rar de la părinți heterozigoți I/ III la copiii diabetici comparativ cu frații/surorile lor neafectați. Toate acestea susțin că efectul alelelor de clasa I este recesiv iar al celor de clasa III dominant [9]. Asocierea IDDM2 INS-VNTR cu diabetul zaharat de tip 1 a fost confirmată pe toate grupurile etnice, inclusiv în România [32]. Astfel, pe lotul de 212 familii studiate de noi în 1999, am evidențiat o asociere deosebit de puternică a alelelor -23 HphI A și respectiv +1127 Pst
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
acest fel ar contribui la o selecție negativă “mai defectuoasă” cu posibilitatea eliberării periferice a unor limfocite T mature potențial autoreactive. Prin tehnica de screen-ing al întregului genom (genome wide scan) a fost depistat un situs de asociere cu diabetul zaharat de tip 1 pe brațul lung al cromozomului 2 (2q33) care a fost desemnat ca IDDM12. De fapt studiile au localizat într-o zonă de 23 cM a cromozomului 2q31-2q35 cel puțin trei locusuri asociate diabetului (IDDM7, IDDM12, IDDM13) [13
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
grup etnic haplotipul bAT părând a fi protector. Pentru populația din România [33,36], alela FokI F pare a fi diabetogenă iar TaqI T protectoare, datele nefiind însă semnificative statistic pe lotul studiat. Menționăm că asocierea alelelor VDR cu diabetul zaharat nu a fost confirmată pe un lot de familii din USA [51]. Totuși majoritatea datelor de până acum susțin posibila asociere a genei VDR (sau a alteia din imediata vecinătate) cu diabetul de tip 1 la om. Molecula de adeziune
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
dependent de antigen [84]. Toate cele de mai sus arată că ICAM-1 și receptorul său (LFA-1) au funcții esențiale în modularea răspunsului imun. Există mai multe studii pe modele animale care au raportat implicarea ICAM-1 în mecanismul etiopatogenic al diabetului zaharat de tip 1. Astfel, exprimarea ICAM-1 pe celulele ? pancreatice accelerează distrugerea lor de către limfocitele T citotoxice la șoarecii NOD [103]. Administrarea de anticorpi monoclonali anti ICAM-1 la șoarecii NOD determină o blocare definitivă a apariției diabetului [38]. În sfârșit
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
G/R și 469 E/K cu rejetul de grefă renală [57], boala Crohn și rectocolita ulcerohemoragică [102]. În 1999 am arătat ca alela 469 E a ICAM-1 și în mai mică măsură alela 241 G sunt asociate cu diabetul zaharat pe un lot de 212 familii din România [30]. Am identificat un haplotip protector 241G - 469K și un haplotip diabetogen 241G - 469E Această asociere a fost confirmată și pentru un lot de familii din Sardinia dar nu și pe un
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
Sardinia precum și rolul ICAM-1 în răspunsul imun la oameni și implicarea sa în patogenia diabetului autoimun la șoarecii NOD, gena ICAM-1 rămâne în continuare un candidat puternic pentru susceptibilitatea genetică pentru T1DM, cel puțin în unele populații. 2. Genetica Diabetului Zaharat de tip 2 Diabetul Zaharat de tip 2 este o afecțiune în care încărcătura ereditară este foarte pronunțată. Astfel, studiile au arătat o înaltă agregare intrafamilială a cazurilor de T2DM [72]. În același timp, studiile pe gemenii monozigoți au indicat
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
răspunsul imun la oameni și implicarea sa în patogenia diabetului autoimun la șoarecii NOD, gena ICAM-1 rămâne în continuare un candidat puternic pentru susceptibilitatea genetică pentru T1DM, cel puțin în unele populații. 2. Genetica Diabetului Zaharat de tip 2 Diabetul Zaharat de tip 2 este o afecțiune în care încărcătura ereditară este foarte pronunțată. Astfel, studiile au arătat o înaltă agregare intrafamilială a cazurilor de T2DM [72]. În același timp, studiile pe gemenii monozigoți au indicat un coeficient de concordanță apropiat
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
respirator celular, 22 unități ARN transfer (tRNA) și două unități de ARN ribozomal. Mai mulți autori au descris o mutație în poziția 3243 a ADN mitocondrial pentru tRNA, codificată tRNALEU(UUR) și care este asociată cu susceptibilitate crescută pentru diabet zaharat. [49,73] Este vorba de o tranziție A/G care duce la modificarea unei bucle dihidrouridinice cu afectarea consecutivă a terminării transcripției de pe ADN-ul mitocondrial. Aceasta poate determina defecte ale sintezei proteinelor mitocondriale [75]. Subiecții purtători ai acestei mutații
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și tulburări neurologice de tip AVC [37]. Menționăm că sindromul MIDD a mai fost asociat cu o deleție de 10.4 kb de la nivelul genomului mitocondrial [6]. Diabetul mitocondrial tip MIDD reprezintă aproximativ 1.5% din totalul cazurilor de diabet zaharat din populația generală [15]. Mecanismele fiziopatologice care stau la baza apariției diabetului mitocondrial nu sunt complet elucidate dar ar putea implica afectarea secreției de insulină, glucotoxicitate, distrugere de celule beta și insulinorezistență [15]. Deoarece fosforilarea oxidativă producătoare de ATP de la
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
pacienților T2DM ce vor deveni la rândul lor diabetici, sugerând că nivelul ADN mitocondrial ar fi un bun predictor al apariției T2DM [82]. În ansamblu, mutațiile ADN mitocondrial sunt răspunzătoare direct doar de o mică parte din cazurile de diabet zaharat. Totuși, prin gradul de alterare al capacității insulinosecretorii pe care îl induc precum și prin originea lor doar din genomul matern, aceste mutații ar putea explica totuși frecvența mai mare a T2DM în familiile cu istoric matern de diabet spre deosebire de cele
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
cu Arginina - Trp64Arg. [91,93] Purtătorii mutației prezintă un grad cescut de obezitate androidă, insulinorezistență și hipertensiune arterială comparativ cu homozigoții wild type Trp64Trp [93]. De asemenea purtătorii homozigoți ai mutației (Arg64Arg) prezintă o vârstă mai mică la debutul diabetului zaharat [91,93]. În plus, purtătorii mutației prezintă o tendință crescută de creștere în greutate și o frecvență sporită a obezității morbide [22]. Este interesant de notat că mai recent, alela 64Arg a fost asociată și cu insulinemie à jeun crescută
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
la nivelul regiunii reglatorii 5’ a genei ce s-au dovedit asociate cu obezitatea dar nu și cu T2DM pe o populație de origine franceză din regiunea Quebec, Canada [31]. 3. Genetica Complicațiilor Cronice ale DZ Complicațiile cronice ale diabetului zaharat reprezintă în prezent principala cauză de morbiditate și mortalitate la pacienții diabetici. Ideea că în spatele apariției complicațiilor cronice există și o bază genetică de susceptibilitate a pornit de la observația empirică că există pacienți diabetici care fac precoce complicații severe în ciuda
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
pornit de la observația empirică că există pacienți diabetici care fac precoce complicații severe în ciuda unui control glicemic satisfăcător, sugerând existența unei puternice predispoziții pentru acestea. Există în același timp și cazuri (este drept foarte rare) de pacienți diabetici cu diabet zaharat prost controlat care au ajuns la vârst înaintate fără a dezvolta complicații cronice diabetice, sugerând existența unui baze genetice protectoare. Argumente suplimentarea au fost oferite de studiile epidemiologice și de analiza arborilor genealogici care au arătat că există familii în
Tratat de diabet Paulescu by Cristian Guja, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92235_a_92730]
-
și, netratată la timp, duce la pierderea vederii (2). În țările industrializate, RD reprezintă principala cauză de orbire la pacienții cu vârste cuprinse între 20 și 74 de ani. Prevalența RD este strâns legată de durata de evoluție a diabetului zaharat, existând cazuri extrem de rare la pacienții cu vârste de până la 10 ani, riscul dezvoltării leziunilor crescând după pubertate. După 20 de ani de evoluție a diabetului zaharat aproape toți pacienții cu T1DM și mai mult de 60% din pacienții cu
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
de ani. Prevalența RD este strâns legată de durata de evoluție a diabetului zaharat, existând cazuri extrem de rare la pacienții cu vârste de până la 10 ani, riscul dezvoltării leziunilor crescând după pubertate. După 20 de ani de evoluție a diabetului zaharat aproape toți pacienții cu T1DM și mai mult de 60% din pacienții cu T2DM au un anumit grad de retinopatie (4). 2. EPIDEMIOLOGIE Mai multe studii epidemiologice au investigat prevalența, incidența și evoluția RD. În cele ce urmează prezentăm succint
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
Diabetic Retinopathy) (4) Studiul a fost efectuat pe o populație caucaziană din Wisconsin, SUA, unde au fost examinate dosarele medicale ale întregii populații diabetice din sudul statului. Între anii 1979 și 1980 au intrat în studiu 1210 pacienți cu diabet zaharat cu debut în tinerețe (sub 30 de ani) și 1780 cu debut tardiv (peste 30 de ani). Pacienții au avut monitorizare clinică repetată, stereofotografii retiniene în 7 câmpuri repetate la 4 ani și dozare periodică a HbA1c. În esență, rezultatele
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
relație directă între glicemie și riscul complicațiilor microvasculare astfel că, pentru fiecare procent de scădere a HbA1c a corespuns o reducere cu 35% a complicațiilor microvasculare. 38% din pacienții cu T2DM au prezentat semne de RD la momentul diagnosticului diabetului zaharat. Atât prezența cât și severitatea retinopatiei la momentul diagnosticului diabetului sunt în relație cu tensiunea arterială sistolică cât și diastolică. Astfel, pacienții cu TA sistolică de peste 148 mmHg au un risc cu 48% mai mare să prezinte RD decât cei
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
crescut al glicemiei duce la activarea unei căi metabolice cu producție de acid lactic, un vasodilatator foarte puternic. La creșterea fluxului sangvin contribuie și scăderea numărului de pericite care în mod normal au rol în autoreglare. La pacienții cu diabet zaharat, raportul pericite/ celule endoteliale din retină scade după câțiva ani de boală și la 1/10 la cei cu durată îndelungată a bolii. Fluxul sangvin crescut produce leziuni ale celulelor endoteliale, creșterea producției de substanțe vasoactive și creșterea proliferării celulelor
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
tot spectrul vizual). Se remarcă o apariție precoce a discromatopsiei în ax galben-albastru și apoi la nivelul axului roșu-verde. În retinopatia diabetică proliferativă se constată frecvent atingerea percepției la roșu. Aceste deficite ale percepției culorilor sunt mai frecvente în diabetul zaharat de tip 2 și cu evoluție scurtă decât în diabetul zaharat de tip 1. După 10 ani de evoluție, procentul este identic (16). 8.9. Adaptometria O altă modificare înregistrată la pacienții diabetici este dificultatea de adaptare la întuneric. Această
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
ax galben-albastru și apoi la nivelul axului roșu-verde. În retinopatia diabetică proliferativă se constată frecvent atingerea percepției la roșu. Aceste deficite ale percepției culorilor sunt mai frecvente în diabetul zaharat de tip 2 și cu evoluție scurtă decât în diabetul zaharat de tip 1. După 10 ani de evoluție, procentul este identic (16). 8.9. Adaptometria O altă modificare înregistrată la pacienții diabetici este dificultatea de adaptare la întuneric. Această constatare este importantă pentru pacienții cu profesii ce reclamă o funcție
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
rată. Astfel, RD cu risc de pierdere a vederii nu apare aproape deloc în T1DM în primii 3-5 ani de evoluție a diabetului sau înainte de pubertate (1, 22). Deși recomandările ADA consideră că în primii 5 ani de la debutul diabetului zaharat de tip 1 examenul fundului de ochi nu are o utilitate mare, totuși depistarea chiar a unui număr mic de cazuri justifică efectuarea acestei examinări încă de la debutul bolii. Aceasta are darul de a atenționa pacientul asupra unui organ țintă
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]
-
pacienții cu T1DM au rareori RD în primii 5 ani de la debut, o mare parte din pacienții cu T2DM au RD în momentul diagnosticării, ceea ce face ca aceștia din urmă să necesite o examinare oftalmologică amănunțită la momentul diagnosticării diabetului zaharat sau cât mai curând posibil (5, 13, 21). Următoarele examinări oftalmologice, pentru pacienții cu ambele tipuri de diabet zaharat trebuie repetate anual. În funcție de stadiul RD, pot fi necesare examinări mai frecvente (tabelul nr. 1). Pacientii cu edem macular de orice
Tratat de diabet Paulescu () [Corola-publishinghouse/Science/92262_a_92757]