6,514 matches
-
de la semnarea tratatului. Dacă în anii de început ele vizau intențiile URSS de a construi sisteme defensive anti-rachetă, în prezent situația s-a inversat: Statele Unite sunt pe cale de a construi un sistem defensiv, pornind de la argumente strategice suplimentare, și anume alterarea echilibrului strategic de existența unor state nucleare noi, iraționale, cu intenții ofensive, care complică echilibrul central și nu acționează potrivit MAD. MAD de altfel, potrivit lui Henry Kissinger, a devenit, odată cu sfârșitul Războiului Rece, în mare măsură irelevantă: Aproape plauzibilă atunci când
Argumentul nuclear în politica externă a statelor by Rodica Dinulescu [Corola-publishinghouse/Science/890_a_2398]
-
și fructoză; (2) glicozilarea proteinelor cu formarea și acumularea produșilor finali de glicozilare avansată (AGEs); (3) amplificarea agresiunii tisulare oxidative prin producție excesivă de radicali liberi și/sau scăderea capacității antioxidante. În ultimii ani se discută intens referitor la semnificația alterării metabolismului sistemului proteinkinazelor și citokinelor/factorilor de creștere. 1.1. Activarea căii poliol În mod obișnuit, aproape toată glucoza intracelulară, convertită în glucozo 6 fosfat de către hexokinază, este utilizată în cadrul căii glicolitice. Numai un mic procent din glucoză (circa 5
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
structurale cu glucoza, în celulele renale și nervoase, competiția de transport între cele două molecule duce la depleția celulară de mioinozitol. O altă cauză principală de scădere a mioinozitolului i.c. este activarea căii poliol. Depleția celulară de mioinozitol determină alterarea sintezei și turnover-ului polifosfoinozitidelor membranare (14). Ca urmare, scade concentrația inozitoltrifosfatului (IP3) și a diacilglicerolilor (DAG) și astfel se alterează transmiterea mesajelor i.c. mediate prin SMS de ordinul II și activitatea proteinkinazei C (PKC). Activarea prin fosforilare PKC dependentă
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
peroxidării lipidice la nivelul cristalinului și nervilor periferici în condițiile diabetului zaharat. Din aceste considerente, la care pot fi adăugate și altele, conceptul deficienței NADPH mediate de aldozo reductază în diabet rămâne un subiect de controversă. Implicarea hiperactivității SDH în alterarea homeostaziei NAD constituie așa-zisa ipoteză a pseudohipoxiei diabetice, prin care se încearcă explicarea complicațiilor cronice ale acestui sindrom (14, 22). Conform acestei ipoteze, stresul oxidativ indus de diabet ar trebui să fie ameliorat prin inhibarea activității SDH, deoarece aceasta
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
stresul oxidativ indus de diabet ar trebui să fie ameliorat prin inhibarea activității SDH, deoarece aceasta ar determina corecția tulburării homeostaziei NAD independent de hiperactivarea căii poliol și stresul osmotic secundar. Unul din mecanismele posibile (cel puțin teoretic) prin care alterarea homeostaziei NAD favorizează stresul oxidativ este acumularea triozofosfaților, autooxidarea acestora în condiții de hiperglicemie cronică și formarea de metilglioxal (un produs final de glicozilare avansată) care generează radicali liberi. O serie de studii efectuate pe animale cărora li s-au
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
NADPH dependentă, iar formele constitutive ale acesteia (cNOS), exprimate la nivel endotelial (eNOS) și neuronal (nNOS), sunt reglate posttranslațional prin sistemul proteinkinazelor, în special complexul calciu-calmodulină și PKC (14). Deoarece activarea căii poliol în condiții de hiperglicemie cronică determină atât alterarea sistemului redox NAD/NADP cât și a metabolismului calciului și a proteinkinazelor (inclusiv PKC) se poate specula că sorbitolul interferă acțiunea și metabolismul NO la diabetici. Funcția de relaxare endotelio-dependentă a mușchiului neted vascular este alterată în diabet, atât la
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
specula că sorbitolul interferă acțiunea și metabolismul NO la diabetici. Funcția de relaxare endotelio-dependentă a mușchiului neted vascular este alterată în diabet, atât la om cât și la animale (14, 17). Mecanismul este incert, dar sunt implicate: depleția NO, prin alterarea sintezei locale (deficit de guanilat ciclază sau de Na K ATP ază) sau alterarea sensibilității musculare la NO. NO funcționează și ca inhibitor al transmiterii neuromusculare, scăzând eliberarea presinaptică a acetilcolinei în neuronii simpatici, diminuând astfel tonusul simpatic (14). AR
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
a mușchiului neted vascular este alterată în diabet, atât la om cât și la animale (14, 17). Mecanismul este incert, dar sunt implicate: depleția NO, prin alterarea sintezei locale (deficit de guanilat ciclază sau de Na K ATP ază) sau alterarea sensibilității musculare la NO. NO funcționează și ca inhibitor al transmiterii neuromusculare, scăzând eliberarea presinaptică a acetilcolinei în neuronii simpatici, diminuând astfel tonusul simpatic (14). AR și NOS folosesc același cofactor enzimatic - NADPH - și această competiție metabolică ar putea fi
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
care este un chelator recunoscut al NO (14). Astfel, scăderea producției de NO în diabet, secundară activării căii poliol contribuie la scăderea vitezei de conducere nervoase prin diminuarea fluxului sanguin la nivelul vasa nervosum consecutiv creșterii tonusului simpatic vascular și alterării sintezei locale endoteliale și la nivel de mușchi neted vascular. Alterarea metabolismului eicosanoizilor este și ea implicată în patogenia complicațiilor cronice ale DZ, inclusiv în neuropatia diabetică (14, 22). Influențarea acesteia de către calea poliol activată în condiții de hipeglicemie cronică
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de NO în diabet, secundară activării căii poliol contribuie la scăderea vitezei de conducere nervoase prin diminuarea fluxului sanguin la nivelul vasa nervosum consecutiv creșterii tonusului simpatic vascular și alterării sintezei locale endoteliale și la nivel de mușchi neted vascular. Alterarea metabolismului eicosanoizilor este și ea implicată în patogenia complicațiilor cronice ale DZ, inclusiv în neuropatia diabetică (14, 22). Influențarea acesteia de către calea poliol activată în condiții de hipeglicemie cronică pare posibilă dar este încă puțin înțeleasă. De exemplu, administrarea ARI
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
Din toți acești intermediari rezultă AGEs endogeni în prezența oxigenului (carboximetil lizina, pentozidina) sau în absența acestuia (piralina, MOLD, DOLD). AGEs produc efecte nocive prin trei mecanisme (14, 22, 25): (a) acumularea rapidă (predominant intracelulară), cu distrucție celulară progresivă; (b) alterarea funcțiilor proteinelor matriceale, în special ale colagenului și lamininei, ceea ce determină nu numai dereglarea cooperării inter-matriceale dar și a interacțiunii cu celulele extramatriceale; (c) interacțiune cu receptorii specifici. Există două categorii de receptori AGEs: (1) receptori exprimați pe celule cu
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
activarea fagocitelor în cadrul unor boli inflamatorii cronice) fie prin ambele mecanisme, având drept consecință potențială apariția de leziuni specifice celulare, tisulare sau de organ denumite generic leziuni oxidative (11). Distrucția tisulară generalizată este, probabil, determinată de peroxidarea lipidelor, adică de alterarea oxidativă a acizilor grași, mediată de radicalii liberi (11, 14). Radical liber este orice moleculă sau atom care conține (cel puțin) un electron impar iar antioxidant este orice substanță care, atunci când este prezentă, în concentrație mai mică în comparație cu substratul acțiunii
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
cazul DZ tip 1 se pare că scăderea acțiunii NO s-ar datora interacțiunii cu produșii finali de glicozilare enzimatică sau cu radicali liberi (14). În DZ tip 2, acest lucru ar putea fi mediat de prezența hiperlipemiei, insulinorezistentei, hipertensiunii, alterării homeostaziei ionilor de calciu și magneziu (7, 17). S-a demonstrat pe studii in vitro că AGEs diminuă în general acțiunea NO, probabil prin creșterea cantitativă a radicalilor liberi indusă de glucoză, și blochează efectul antiproliferativ al NO (14). Mecanismele
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de asemenea studii (15) care sugerează implicarea celulelor gliale Müller încă din fazele inițiale ale retinopatiei diabetice. Cauza formării microanevrismelor este necunoscută. Ca mecanisme posibile sunt citate (14): proliferarea endotelială (prin eliberarea unor factori de proliferare vasculară, cum este VEGF); alterarea peretelui capilar (secundară dispariției pericitelor); anomalii retiniene pericapilare; creșterea presiunii hidrostatice intracapilare (consecință a unor modificări ale fluxului sanguin retinian). (2) Creșterea excesivă a permeabilității capilare pare a fi secundară formării microanevrismelor (14). Consecința imediată o reprezintă formarea edemului retinian
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
3 luni de la inducerea DZ. (4) amplificarea de cel puțin patru ori a apoptozei celulelor neuro-gliale retiniene la mai puțin de o lună de la inducerea diabetului (14). Deoarece intensificarea apoptozei interesează și celulele vasculare retiniene, o posibilă explicație ar fi alterarea semnalelor de supraviețuire celulară și în acest sens, un studiu recent (15) a investigat implicarea IGF1 în patogenia retinopatiei diabetice experimentale, deoarece acesta este cel mai potent factor de creștere pentru un număr mare de celule și este exprimat și
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
care se obiectivează la două săptămâni de la inducerea diabetului), și de aceea se poate specula că anomaliile gliale sunt o consecință a scurgerilor vasculare. Ele nu se asociază întotdeauna cu hiperplazia (15), așa încât pot să fie expresia fenotipică a unei alterări a reglării genice indusă de hiperglicemia cronică. Cercetările efectuate pe pacienți diabetici au relevat următoarele anomalii ale celulelor neuro-gliale retiniene care s-ar produce în fazele incipiente ale retinopatiei diabetice (15): (1) nu există date referitoare la comportamentul celulelor neuro-gliale
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
nefiind însoțită de modificări ale expresiei Bcl-2 sau glutaminsintetazei. Semnificația ar putea fi însă aceeași. În ceea ce privește modificările precoce ale celulelor endoteliale în retinopatia diabetică, cercetările efectuate atât pe oameni cât și pe șobolani s-au concentrat asupra mecanismelor toxicității glucozei, alterării funcției de barieră și ocluziei capilare. Modificările precoce ale celulelor endoteliale care ar putea explica toxicitatea glucozei în retinopatia diabetică sunt (15): (1) scăderea GLUT 1 endotelial în primele 2 luni de la inducerea DZ experimental și scăderea afinității de transport
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
în microangiopatia diabetică. Se pare că un rol mult mai important îl deține acumularea AGEs (stresul carbonilic) deoarece intermediarii carbonilici izolați din focarele lezionale provin atât din calea oxidativă cât și din cea neoxidativă iar terapia antioxidantă are rezultate controversate. Alterarea proprietății de barieră a endoteliului ar putea fi explicată de următoarele modificări precoce endoteliale întâlnite în retinopatia diabetică (15): (1) intensificarea endocitozei endoteliale, observată încă din primele 6 săptămâni de la inducerea diabetului. La om, intensificarea expresiei antigenului PAL-E (asociat în
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
diabetului. La om, intensificarea expresiei antigenului PAL-E (asociat în mod normal veziculelor plasmalemale și absent din bariera sânge retină și din exudatele proteice) dovedește în plus faptul că accentuarea endocitozei nu se asociază obligatoriu și cu creșterea permeabilității vasculare. (2) alterarea joncțiunilor strânse dintre celulele endoteliale, care se asociază în mod cert cu creșterea permeabilității capilare. Acest lucru este atestat de studii efectuate asupra comportamentului ocludinei (o proteină citoscheletală) în diabetul zaharat. Ele dovedesc că modificarea conținutului în ocludină al joncțiunilor
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
de blocarea feedback-ului tubulo-glomerular și hiperfiltrare; - creșterea cetonemiei, care induce o creștere cu 30% a GFR; - creșterea concentrației serice a unor hormoni de contrareglare (glucagon, hormon de creștere), care determină creșteri modeste ale GFR; - creșterea nivelelor plasmatice ale IGF-1; - alterări ale producției renale de prostaglandine, în sensul excesului de prostaglandine vasodilatatoare, scăderea activității reninei, reducerea numărului de receptori glomerulari de angiotensină II, creșterea producției renale de kalicreină; - creșterea producției de hormon natriuretic atrial, care induce hiperfiltrare glomerulară ca urmare a
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
iar această creștere de obicei are loc în cadrul limitelor TA corespunzătoare normalului. Deoarece în stadiul de microalbuminurie a bolii renale diabetice valorile GFR sunt de obicei peste normal, nu se poate afirma că hipertensiunea diabeticului cu microalbuminurie se datorează unei alterări a funcției renale. Este astfel posibil ca creșterea valorilor TA să fie un factor care să contribuie la producerea leziunii renale, sau ca valorile TA crescute și creșterea ratei de excreție a albuminei să reprezinte manifestări concomitente ale aceluiași proces
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
AGEs) prin procesul de glicozilare nonenzimatică. Nu există deocamdată o dovadă directă a faptului că acești produși induc leziuni tisulare la pacientul diabetic, dar sunt implicate trei mecanisme patogenice posibile: (a) acumularea rapidă (predominant intracelulară), cu distrucție celulară progresivă; (b) alterarea funcțiilor proteinelor matriceale; (c) interacțiune cu receptorii specifici. Toate aceste procese conduc la creșterea depozitelor de proteine extracelulare la nivelul mezangiului, interferă cu clearance-ul mezangial al diverselor macromolecule și alterează funcția macrofagelor, contribuind astfel la expansiunea mezangială și ocluzia capilarelor
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
mai ales prin interferența cu formarea de AGEs din fructoză. Inhibiția aldozoreductazei cu epalrestat determină astfel nu numai formarea sorbitolului ci și AGEs. (3) Toxicitatea glucozei. Glucoza ca atare poate avea efecte toxice celulare directe. Glucoza în concentrații mari determină alterări ale ciclului celular care conduc la creșterea sintezei de colagen, laminină și fibronectină. Aceste modificări pot explica parțial producția excesivă de matrice extracelulară observată în rinichiul diabetic (22). Totodată, celulele mezangiale expuse la concentrații mari de glucoză sintetizează mai puțin
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
izoformele α și β1) este crescută în glomerulii pacienților diabetici (18, 22). Implicațiile precise ale acestei anomalii sunt încă incomplet cunoscute, dar creșterea activității PKC induce o serie de modificări funcționale celulare relevante pentru complicațiile microvasculare, printre care: stimularea neovascularizației, alterarea sintezei colagenului, modificări ale receptorilor unor hormoni și factori de creștere (constituie o cale importantă de activare a sintezei TGFβ), activității canalelor ionice și nivelelor pH-ului intracelular. Pe de altă parte, administrarea unui inhibitor specific al izoformei βII PKC
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]
-
sintezei colagenului membranar cât și scăderii scăderii degradării acestuia. Componentele necolagenice ale membranei bazale glomerulare sunt în general reduse cantitativ: la pacienții diabetici există o reducere a sintezei de novo a heparan sulfatului și a conținutului total de glicozaminoglicani (22). Alterările altor componente necolagenice rămân controversate. Mecanismele intime ale acestor modificări matriceale nu sunt bine cunoscute. Cel mai des implicate sunt glucotoxicitatea, sistemul PKC și TGFβ (22). Anomaliile fluxului sanguin la nivelul microcirculației pot fi un factor etiologic important în apariția
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92234_a_92729]