3,548 matches
-
complexă. Granulele mature (caracterizate printr-un miez dens, reprezentat de aglomerate de cristale de insulină) au și un halou periferic conținând alte proteine, cantități importante de Ca+2, de zinc și diferite enzime. Un rol important în organizarea funcțională a granulelor îl joacă proteinele de tip chaperoni (Hsp 60: „Heat Shock Chaperonin Protein”). Acestea dirijează organizarea conținutului granulelor, intervenind și în direcționarea granulei către o zonă precisă a membranei celulare, unde vor fi exocitate (33). Aceste proteine joacă rol de „pilot
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
un halou periferic conținând alte proteine, cantități importante de Ca+2, de zinc și diferite enzime. Un rol important în organizarea funcțională a granulelor îl joacă proteinele de tip chaperoni (Hsp 60: „Heat Shock Chaperonin Protein”). Acestea dirijează organizarea conținutului granulelor, intervenind și în direcționarea granulei către o zonă precisă a membranei celulare, unde vor fi exocitate (33). Aceste proteine joacă rol de „pilot”. Formarea și maturarea granulelor secretorii se face prin participarea clatrinei, o moleculă proteică alcătuită din 3 lanțuri
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proteine, cantități importante de Ca+2, de zinc și diferite enzime. Un rol important în organizarea funcțională a granulelor îl joacă proteinele de tip chaperoni (Hsp 60: „Heat Shock Chaperonin Protein”). Acestea dirijează organizarea conținutului granulelor, intervenind și în direcționarea granulei către o zonă precisă a membranei celulare, unde vor fi exocitate (33). Aceste proteine joacă rol de „pilot”. Formarea și maturarea granulelor secretorii se face prin participarea clatrinei, o moleculă proteică alcătuită din 3 lanțuri grele (fiecare având 190 kDa
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de tip chaperoni (Hsp 60: „Heat Shock Chaperonin Protein”). Acestea dirijează organizarea conținutului granulelor, intervenind și în direcționarea granulei către o zonă precisă a membranei celulare, unde vor fi exocitate (33). Aceste proteine joacă rol de „pilot”. Formarea și maturarea granulelor secretorii se face prin participarea clatrinei, o moleculă proteică alcătuită din 3 lanțuri grele (fiecare având 190 kDa), la care se asociază 1 din cele 2 lanțuri ușoare (~ 30 kDa) denumite LCa și LCb („Light Chain” a și b). Iau
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mari (ca un coșuleț), prin care se vede în interior „picătura” conținând insulina și proinsulina, ancorate de cușca ce o înconjoară. Învelișul clatrinic este prevăzut cu o altă proteină de asamblare (AP - „Assembly Protein”), care posedă situsuri implicate în transportul granulelor secretorii. Ele participă și în ancorarea și fuziunea veziculei de membrana celulară, prin interacțiunile dintre proteinele v-SNARE (prezente pe veziculele secretorii) și t-SNARE (prezente pe membrana celulară), care se recunosc unele pe altele și se asamblează. Granulele secretorii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
transportul granulelor secretorii. Ele participă și în ancorarea și fuziunea veziculei de membrana celulară, prin interacțiunile dintre proteinele v-SNARE (prezente pe veziculele secretorii) și t-SNARE (prezente pe membrana celulară), care se recunosc unele pe altele și se asamblează. Granulele secretorii conțin numeroase molecule: proinsulină, insulină și peptidul C; enzimele de conversie a proinsulinei (PC2 și PC3); cromograninul A (proteină prezentă în multe celule secretorii); polipeptidul amiloidic (IAPP - „Islet Amyloid Polypeptide”), denumit și amilină; pancreastatin și β-graninin. Granulele secretorii mature
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
se asamblează. Granulele secretorii conțin numeroase molecule: proinsulină, insulină și peptidul C; enzimele de conversie a proinsulinei (PC2 și PC3); cromograninul A (proteină prezentă în multe celule secretorii); polipeptidul amiloidic (IAPP - „Islet Amyloid Polypeptide”), denumit și amilină; pancreastatin și β-graninin. Granulele secretorii mature rămân depozitate în celulele β până la exocitare sau până la degradare prin procesul denumit crinofagie (produsul granulelor este desfăcut în piesele componente de bază ale proteinelor). Timpul de înjumătățire (semi-viața) unei granule secretorii este de numai câteva zile și
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și PC3); cromograninul A (proteină prezentă în multe celule secretorii); polipeptidul amiloidic (IAPP - „Islet Amyloid Polypeptide”), denumit și amilină; pancreastatin și β-graninin. Granulele secretorii mature rămân depozitate în celulele β până la exocitare sau până la degradare prin procesul denumit crinofagie (produsul granulelor este desfăcut în piesele componente de bază ale proteinelor). Timpul de înjumătățire (semi-viața) unei granule secretorii este de numai câteva zile și, dacă nu este utilizată pentru exocitoză, ea este supusă procesului de crinofagie. Procesul crinofagiei include fuziunea granulelor secretorii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Polypeptide”), denumit și amilină; pancreastatin și β-graninin. Granulele secretorii mature rămân depozitate în celulele β până la exocitare sau până la degradare prin procesul denumit crinofagie (produsul granulelor este desfăcut în piesele componente de bază ale proteinelor). Timpul de înjumătățire (semi-viața) unei granule secretorii este de numai câteva zile și, dacă nu este utilizată pentru exocitoză, ea este supusă procesului de crinofagie. Procesul crinofagiei include fuziunea granulelor secretorii de lizozomii ce conțin aparatul enzimatic necesar acestui proces. Relația dintre ritmul biosintezei, al exocitozei
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
produsul granulelor este desfăcut în piesele componente de bază ale proteinelor). Timpul de înjumătățire (semi-viața) unei granule secretorii este de numai câteva zile și, dacă nu este utilizată pentru exocitoză, ea este supusă procesului de crinofagie. Procesul crinofagiei include fuziunea granulelor secretorii de lizozomii ce conțin aparatul enzimatic necesar acestui proces. Relația dintre ritmul biosintezei, al exocitozei și al crinofagiei, determină o concentrație optimă de insulină, atât în celula β cât și în circulația sistemică. Unul dintre procesele cele mai complexe
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
proces. Relația dintre ritmul biosintezei, al exocitozei și al crinofagiei, determină o concentrație optimă de insulină, atât în celula β cât și în circulația sistemică. Unul dintre procesele cele mai complexe care au loc în celula β pancreatică este exocitoza granulelor secretorii. Despre ea vom vorbi pe larg într-un subcapitol ulterior. Menționăm aici numai faptul că membrana granulelor secretorii este prevăzută cu un sistem de percepție a diferiților stimuli insulinosecretori, strâns legat de canalele ionice de Ca+2. Există două
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
celula β cât și în circulația sistemică. Unul dintre procesele cele mai complexe care au loc în celula β pancreatică este exocitoza granulelor secretorii. Despre ea vom vorbi pe larg într-un subcapitol ulterior. Menționăm aici numai faptul că membrana granulelor secretorii este prevăzută cu un sistem de percepție a diferiților stimuli insulinosecretori, strâns legat de canalele ionice de Ca+2. Există două asemenea canale prezente și în reticulul endoplasmic și în granulele secretorii, și anume: receptorul inozitol fosfat 3 (IP3R
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
subcapitol ulterior. Menționăm aici numai faptul că membrana granulelor secretorii este prevăzută cu un sistem de percepție a diferiților stimuli insulinosecretori, strâns legat de canalele ionice de Ca+2. Există două asemenea canale prezente și în reticulul endoplasmic și în granulele secretorii, și anume: receptorul inozitol fosfat 3 (IP3R) și receptorul ryanodinic (RY), menționat și mai înainte. Acest receptor (în fapt, un canal ionic) este denumit astfel datorită afinității lui mari pentru alcaloidul vegetal denumit „ryanodină”. Activarea acestor doi receptori (în
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
acestor doi receptori (în fapt, canale ionice) are loc în condițiile creșterii Ca+2 citozolic, care urmează deschiderii canalelor CaVOLT din membrana plasmatică a celulei β. La rândul lor, receptorii IP3 și RY permit o ieșire a Ca+2 din granulele secretorii (paralel cu o ieșire similară a Ca+2 din reticulul endoplasmic), ridicând concentrația citozolică a calciului la pragul de stimulare a mașinăriei de exocitare mecanică (deplasare) a granulelor secretorii. Această mașinărie mecanică face parte din citoscheletul celulei. Recent (67
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
receptorii IP3 și RY permit o ieșire a Ca+2 din granulele secretorii (paralel cu o ieșire similară a Ca+2 din reticulul endoplasmic), ridicând concentrația citozolică a calciului la pragul de stimulare a mașinăriei de exocitare mecanică (deplasare) a granulelor secretorii. Această mașinărie mecanică face parte din citoscheletul celulei. Recent (67) s-a constatat că membrana granulei secretorii conține numeroase canale KATP, care ar putea fi implicate mai direct în procesul exocitotic. 2.2.6. Mitocondriile β-celulare Celula β pancreatică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
similară a Ca+2 din reticulul endoplasmic), ridicând concentrația citozolică a calciului la pragul de stimulare a mașinăriei de exocitare mecanică (deplasare) a granulelor secretorii. Această mașinărie mecanică face parte din citoscheletul celulei. Recent (67) s-a constatat că membrana granulei secretorii conține numeroase canale KATP, care ar putea fi implicate mai direct în procesul exocitotic. 2.2.6. Mitocondriile β-celulare Celula β pancreatică conține ~ 1700 mitocondrii, care ocupă ~ 22% din volumul celulei. Rolul major al mitocondriei în economia celulei β
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
microstructuri, dar și de rolul lor jucat în captarea, stocarea și eliberarea unor cantități importante de calciu (63, 86). Spre deosebire de mitocodriile din celulele țesutului pancreatic acinar, care sunt voluminoase, în celulele β, mitocondriile sunt mai mici și dispersate printre numeroasele granule secretorii, reticulul endoplasmic, aparatul Golgi etc. Mitocondria este o structură de circa 1 m în diametru, având o formă ovoidală sau alungită, care prezintă la suprafață o membrană dublă (externă și internă), delimitând un spațiu intermembranar (vezi și capitolul .... „Mitocondria
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
glucozei. Acest lucru subliniază marea eficiență a mitocondriei β-celulare în producerea moleculelor de ATP, care intervine atât în declanșarea exocitozei (prin închiderea canalelor de KATP), cât și în susținerea sintezei de insulină sau a transportului insulinei din reticulul endoplasmic în granulele secretorii și de aici în spațiul extracelular prin procesul exocitozei. Pompele de Ca+2 din membrana plasmatică sau din reticulul endoplasmic sunt procese consumatoare de energie. Un rol important al mitocondriei este și acela al controlului eficienței energetice a metabolismului
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Aoki Y: Diabetologia 46: 1559, 2003). 2.2.7. Citoscheletul celulei β Citoscheletul celular este alcătuit din structuri fibrilare (cele mai importante, actinice), care asigură forma celulei și poziționarea în spațiu a diferitelor organite: nucleu, mitocondrii etc. Ele direcționează mișcările granulelor secretorii în cursul exocitozei, precum și a nutrienților necesari sintezelor proteice sau producției de energie. Citoscheletul celulei β este format din microtubuli, microfilamente și filamente zise intermediare. Microtubulii sunt alcătuiți din tubuline (proteine globulare polimerizate în protofilamente). Alăturarea unui număr de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de către ceramidă, moleculă la care este atașată galactoza. Reacția este mediată de enzima galactozil-ceramidin transferaza. Ia naștere galactozil-ceramida sau sulfatida. În aparatul Golgi aceasta atașează o moleculă de galactoză în poziția 3’. În celula β pancreatică sulfatidul este prezent în granulele secretorii și la suprafața celulei, intervenind în etapele finale ale exocitozei (26). Interesant de notat este și faptul că mașinăria exocitotică din celulele β, denumită SNARE („Soluble NSF Attachment Protein Receptor”) cuprinde un grup de proteine care se aseamănă cu
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
sugerată de multe dintre proprietățile lui funcționale (6, 44). Datele menționate, la care se adaugă însuși caracterul insulinosecreției de tip „stimul-răspuns” (creșterea glicemiei - secreție de insulină) justifică includerea celulei β printre celulele excitabile. Este cunoscut, de exemplu, faptul că exocitoza granulelor secretorii din celula β este declanșată de variația calciului citozolic, mecanism asemănător celui operant în terminațiile nervoase, unde medierea semnalului este făcută de Ca+2 (29). O apropiere între celula β pancreatică și alte țesuturi excitabile (țesutul nervos sau muscular
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
între exocitoză și sinteza de insulină. Exocitoza este un proces strâns corelat în primul rând cu variația glucozei sanguine și a factorilor hormonali sau nervoși ritmați cu actul alimentării. Exocitoza se face exclusiv din stocurile de insulină, prezente în numeroasele granule secretorii aflate în compartimentul „de depozitare”. Sinteza de insulină are loc continuu, intensitatea ei însă fiind mai mare sau mai mică în funcție de starea depozitelor din granulele secretorii și, evident, de nevoile „predictibile” de insulină. Transcripția genei insulinei, translația și apoi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cu actul alimentării. Exocitoza se face exclusiv din stocurile de insulină, prezente în numeroasele granule secretorii aflate în compartimentul „de depozitare”. Sinteza de insulină are loc continuu, intensitatea ei însă fiind mai mare sau mai mică în funcție de starea depozitelor din granulele secretorii și, evident, de nevoile „predictibile” de insulină. Transcripția genei insulinei, translația și apoi sinteza de insulină sunt influențate de alți factori decât cei care controlează exocitoza. 3.5. Sinteza insulinei 3.5.1. Gena insulinei Gena insulinei se află
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
grași și aminoacizii, sau unii produși ai metabolizării lor (corpii cetonici, de exemplu). Aici este momentul să facem distincția între factorii care influențează procesul de expresie a genei insulinei care conduce la sinteza moleculelor de proinsulină/insulină, stocate apoi în granulele secretorii, și factorii care influențează secreția insulinei preformate, adică eliberarea ei în circulație din depozite (granulele secretorii). Primii țin mai mult de structura genetică propriu-zisă, în timp ce ceilalți țin în mare parte de factorii de mediu. Deteriorarea insulinosecreției prin mecanismele „glucotoxicității
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
să facem distincția între factorii care influențează procesul de expresie a genei insulinei care conduce la sinteza moleculelor de proinsulină/insulină, stocate apoi în granulele secretorii, și factorii care influențează secreția insulinei preformate, adică eliberarea ei în circulație din depozite (granulele secretorii). Primii țin mai mult de structura genetică propriu-zisă, în timp ce ceilalți țin în mare parte de factorii de mediu. Deteriorarea insulinosecreției prin mecanismele „glucotoxicității” și „lipotoxicității” se încadrează în acești din urmă factori. Ilustrativ pentru diferența dintre aceste două etape
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]