4,759 matches
-
termenul micrometastaze este rezervat prezenței celulelor tumorale în organe situate la distanță față de tumoră primară și derivate din CTC [128, 129]. Prezența CTC are implicatii multiple asupra evoluției bolii, monitorizării apariției metastazelor precoce, evaluării opțiunilor terapeutice și în principal asupra prognosticului [130]. Prezența de CTC reprezintă un veritabil biomarker al bolii metastatice, iar evidențierea lor o adevarată „biopsie lichidă” care înlocuiește biopsiile din sediile metastatice [131, 132]. Tehnicile de izolare a CTC trebuie să răspundă unor deziderate: sensibilitate și specificitate înalte
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
a preveni eliberarea de CTC;prevenirea grefării de CTC pe ficatul transplantat;strategii de chimioterapie care să distrugă CTC sau micrometastazele și manipularea mecanismelor imune care să facă posibil clearance-ul celulelor tumorale [138]. Prezența CTC în CHC se corelează cu prognosticul bazal și răspunsul la tratament, sugerându-se utilizarea în viitor a modificării nivelului CTC pentru ajustarea chimioterapiei [139]. CELULELE STEM CIRCULANTE (CSC) CSC, cunoscute și sub numele de celule care inițiază cancerul (cancer initiating cells) sunt considerate că stau la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
originea formării tumorii, menținerii, progresiei și metastazării sale, precum și a rezistenței la tratament [133, 140]. Ele reprezintă un set de CTC, identificat prin markeri CD45-/CD90+/CD44+. Prezenta și numărul de celule purtătoare ale acestor markeri se corelează cu un prognostic nefavorabil al pacienților cu CHC, cu recurenta intrahepatica postrezecție și durata scurtă de supraviețuire, ca și cu stadiul și dimensiunea tumorala. Cercetări mai noi sugerează că nu toate CTC sunt capabile să formeze metastaze, ci numai CSC și că numai
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
au sursă în tumoră primară, în urma proceselor de necroza și apoptoza sau printr-un proces de eliberare „spontană și activă” [149, 150]. ADN CIRCULANT LIBER (cf ADN) Cuprinde ADN-ul genomic, epigenomic, mitocondrial și viral [151]. Importantă pentru diagnosticul și prognosticul CHC constă în faptul că cf ADN este purtătorul unor caracteristici genetice și epigenetice identice cu cele ale ADN-ului tumoral, ceea ce îl transformă în veritabil biomarker în CHC [151, 152]. Modificări genetice Prin posibilitățile tehnice actuale se pot determina
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
își pierd metilarea și contribuie la o serie de modificări genice: disrupția genelor, instabilitatea cromozomiala. În CHC s-a evidențiat o hipometilare la nivelul LINE1 care se asociază cu progresia și invazivitatea tumorala și reprezintă în același timp un indicator prognostic [154]. Mutația oncogenelor și genelor supresoare. S-a evidențiat că ADN-ul circulant liber poartă modificări genomice ale ADN-ului tumoral. Sutn prezente mutații ale genei supresoare tumorale TP53 în ariile geografice cu CHC în legătură cu expunerea la aflatoxină [155] și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
specificitate a creșterii ADN liber, care înregistrează valori serice crescute în numeroase afecțiuni (lupus eritematos sistemic, poliartrita reumatoidă, diabet zaharat, infarct miocardic, embolie pulmonară, preeclamsie, boala Whipple, traumatisme, arsuri) determinarea cantitativa a cfADN reprezintă un veritabil biomarker de diagnostic și prognostic pentru CHC [157]. Adoptarea unei valori de prag de 18,2 ng/ml pentru nivelul circulant al cfADN permite discriminarea între pacienții cu CHC și cei de control cu o sensibilitate de 90%, specificitate de 90,3%, VPP 94,2
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
screening-ul pacienților cu risc crescut de CHC [87]. Majoritatea cercetărilor au investigat procesele epigenetice la nivel tisular, dar concordanță modificărilor în ADN-ul circulant cu cel tumoral a confirmat existența acestora și în periferie. Evidențierea hipermetilării RASSF1A se corelează cu prognosticul nefavorabil de supraviețuire [166], iar metilarea aberantă a insulei CpG a genei GSTP1 are rol în diagnosticul precoce și supravegherea neinvazivă [167]. Se semnalează posibilitatea existenței unei adevărate semnături epigenetice prin prezența în ser la peste jumătate dintre cazurile de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
miR-101, miR-122), altele subreglate, sugerând rolul lor că supresor tumoral (miR-221/222) [177]. Posibilitatea evidențierii unui profil distinct tisular și circulant în CHC a condus la identificarea unor adevărate „semnături miR”, care au valoare de biomarkeri în diagnosticul, clasificarea moleculară, prognosticul și predicția bolii și având, de asemenea, posibile implicații terapeutice, prin blocarea oncogenelor miR și restaurarea miR supresoare [178]. Valoarea diagnostica Profilul miR are valoare în diagnosticul confirmativ inclusiv cel precoce și de stadializare. Prin selecția miR, care au o
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
crește. Determinarea dinamică, seriata a mARN-hTERT poate fi utilă în urmărirea evoluției după aplicarea de tehnici ablative percutane sau postchirurgical pentru a surprinde recurenta CHC [190]. BIOMARKERII SEROLOGICI Se înregistrează o adevarată explozie de biomarkeri serologici utilizați în scop diagnostic, prognostic sau predictiv în CHC, cu valoarea și accesibilitate inegala. ANTIGENE ONCOFETALE ȘI GLICOPROTEINE Alfafetoproteină (AFP) AFP este codificata de o genă situată pe cromozomul 4q11-q13, fiind parte a superfamiliei genei albuminoide care codifică mai multe proteine: AFP, albumina, proteinele de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
ng/ml a fost considerată diagnostica, în cazul existenței unei leziuni focale solide [197-200]. În sistemul de stadializare CLIP (Cancer of the Liver Italian Program), nivelul AFP (> sau << 400 ng/ml) este inclus că unul dintre criteriile de stadializare și prognostic al CHC [201]. În prezent, nivelul AFP nu mai reprezintă un criteriu de diagnostic și stadializare pentru CHC [202]. Sensibilitatea și specificitatea diagnostica a AFP depinde de valoarea de prag fixată. Majoritatea cercetărilor au fixat această valoare la 20 ng
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
valoarea de prag crește se obține o mai bună specificitate, cu prețul scăderii sensibilității [204-206]. Relația cu dimensiunea tumorala. În general nivelul AFP nu se corelează constant cu anumite variabile ale bolii: dimensiunea tumorala, stadiul, gradul de diferențiere, tipul histologic, prognostic,cu excepția carcinomului fibrolamelar în care AFP este negativă. Aproximativ 80% dintre tumorile mici nu prezintă o creștere a concentrației serice a AFP. În tumorile peste 3 cm sensibilitatea AFP este de 52%, dar în cele sub 3 cm scade la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
nivelul seric al DPC și stadializarea în sistemul TNM, CLIP și scorul de stadializare japonez (Japan Integrated Staging Score) [245], cu valoare în principal pentru CHC cu dimensiuni mici. Valoarea prognostica Nivelurile serice înalte ale DPC se corelează cu un prognostic nefavorabil [233, 246]. DPC se corelează cu semne de evoluție agresivă a tumorii, cu prezența metastazelor intrahepatice, invazia tumorala a venei porte, tromboza venelor suprahepatice, înfiltrarea capsulei, fiind chiar considerată un marker al invaziei venei porte, care favorizează producerea metastazelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
transplantul hepatic, diferite tehnici ablative percutane sau după chimioembolizare. Pacienții cu niveluri crescute de DPC au o supraviețuire mai scurtă față de cei DPC negativi, iar un nivel DPC înalt înainte de intervențiile cu scop curativ în CHC reprezintă un factor de prognostic nefavorabil pentru supraviețuire [233, 249]. Într-o analiză complexă, care include factorii potențial implicați în recurenta CHC după rezecție, s-a evidențiat că nivelul DPC preoperator este singurul factor independent de prognostic pentru recurenta și supraviețuire [233]. La pacienții cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
scop curativ în CHC reprezintă un factor de prognostic nefavorabil pentru supraviețuire [233, 249]. Într-o analiză complexă, care include factorii potențial implicați în recurenta CHC după rezecție, s-a evidențiat că nivelul DPC preoperator este singurul factor independent de prognostic pentru recurenta și supraviețuire [233]. La pacienții cu CHC mic, la care se efectuează rezecție cu intenție curativa, nivelul înalt al DPC (≥ 400 mAU/ml) reprezintă singurul indicator prognostic pentru recurenta și reducerea supraviețuirii [250]. Avantanjele DPC S-a constatat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
a evidențiat că nivelul DPC preoperator este singurul factor independent de prognostic pentru recurenta și supraviețuire [233]. La pacienții cu CHC mic, la care se efectuează rezecție cu intenție curativa, nivelul înalt al DPC (≥ 400 mAU/ml) reprezintă singurul indicator prognostic pentru recurenta și reducerea supraviețuirii [250]. Avantanjele DPC S-a constatat că până la 30% dintre CHC care nu sunt secretante de AFP, sunt DPC pozitive. Pacienții cu AFP negativă, dar DPC pozitivi formează un subgrup de CHC cu anumite caracteristici
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
se poate individualiza un subset de subiecți care prezintă nivele serice crescute de ÎL-6 și ÎL-10, care pot fi utilizate că markeri tumorali complementari pentru diagnosticul pozitiv și diferențial [262]. Citokinele proangiogene Determinarea nivelului lor seric are rol cu precădere prognostic. Prin determinarea unui complex de citokine proangiogene s-a evidențiat existența unei corelații între creșterea expresiei angiopoetinei-2 și scăderea duratei de supraviețuire fără progresia bolii și a duratei globale de supraviețuire. Existența unui cumul de mai mult de trei citokine
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
citokine proangiogene s-a evidențiat existența unei corelații între creșterea expresiei angiopoetinei-2 și scăderea duratei de supraviețuire fără progresia bolii și a duratei globale de supraviețuire. Existența unui cumul de mai mult de trei citokine proangiogene se asociază cu un prognostic nefavorabil în privința duratei de supraviețuire [266]. Factorii de creștere Factorul endotelial de creștere vasculara (VEGF) În CHC s-a evidențiat o expresie crescută a VEGF la nivelul țesutului tumoral, în principal în CHC avansat față de cel precoce, expresia să corelându-se
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
de supraviețuire [266]. Factorii de creștere Factorul endotelial de creștere vasculara (VEGF) În CHC s-a evidențiat o expresie crescută a VEGF la nivelul țesutului tumoral, în principal în CHC avansat față de cel precoce, expresia să corelându-se cu progresia și prognosticul CHC [267]. Nivelul seric al VEGF este un marker surogat al expresiei VEGF la nivel tumoral. Se presupune că creșterea nivelului seric al VEGF s-ar datora leziunilor produse la nivelul endoteliului vascular prin invazia vasculara tumorala, care determină activarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
al VEGF [269]. Nivelul seric al VEGF se corelează cu agresivitatea tumorala: tumori neîncapsulate, invazia venei porte, metastaze și recurenta [270]. Concentrația serica a VEGF se corelează de asemenea, cu supraviețuirea liberă de boală și globală reduse, fiind un marker prognostic valoros. Factorul hepatocitar de creștere (HGF) Este o citokină cu rol în regenerarea și protecția diferitelor țesuturi față de o paletă largă de agresiuni. În carcinogeneza hepatică HGF stimulează proliferarea celulară, prin acțiunea asupra receptorului c-Met kinază [271]. Creșterea nivelului seric
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
hepatică HGF stimulează proliferarea celulară, prin acțiunea asupra receptorului c-Met kinază [271]. Creșterea nivelului seric al HGF se asociază cu tumorile de dimensiuni mari, tipul invaziv și prezența de metastaze intrahepatice [272]. Nivelul preoperator al HGF este un factor de prognostic nefavorabil privind supraviețuirea, iar persistentă să postoperatorie reprezintă un factor de predicție pentru recurenta și metastazare [273]. Factorii insulinici de creștere Factorii de creștere insulin-like au rol în carcinogeneza, acționând că factori mitogeni. În CHC, nivelul seric scăzut al IGF-1
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
o glicoproteină transmembranară cu rol în adeziunea intercelulara și reglator nuclear al expresiei genei Wnt, calea Wnt/caderină fiind implicată în proliferarea, mobilitatea și apoptoza celulară [280]. La nivel tisular expresia E-caderinei se asociază invers proporțional cu gradul histologic și prognosticul CHC. Supraexpresia să este un factor de prognostic pentru recurenta [281]. Nivelul seric al E-caderinei este crescut la pacienții cu CHC, iar la un prag mai mare de 800 ng/ml se asociază cu recurenta precoce postoperatorie și prezența de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
și reglator nuclear al expresiei genei Wnt, calea Wnt/caderină fiind implicată în proliferarea, mobilitatea și apoptoza celulară [280]. La nivel tisular expresia E-caderinei se asociază invers proporțional cu gradul histologic și prognosticul CHC. Supraexpresia să este un factor de prognostic pentru recurenta [281]. Nivelul seric al E-caderinei este crescut la pacienții cu CHC, iar la un prag mai mare de 800 ng/ml se asociază cu recurenta precoce postoperatorie și prezența de metastaze extrahepatice [282]. Moleculă de adeziune intercelulara (ICAM-1
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
precoce postoperatorie și prezența de metastaze extrahepatice [282]. Moleculă de adeziune intercelulara (ICAM-1) Creșterea concentrației serice a ICAM-1 se asociază cu leziuni tumorale hepatice multiple, metastaze intrahepatice și reprezintă un marker de progresie tumorala. Nivelurile serice înalte ICAM-1 semnifică un prognostic nefavorabil și de predicție a recurentelor tumorale după hepatectomie [284]. Osteopontina (OPN) Este o moleculă de coeziune, care face parte din familia de proteine SIBLING (Small IntegrinBinding Ligand-N-Linked Glycoproteins), cu rol în progresia tumorala și metastazare prin legarea de CD44
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
prin clasele Child-Pugh și cu stadiul tumoral [285]. Concentrația OPN serica se corelează cu o serie de caracteristici clinico-patologice tumorale: numărul de leziuni tumorale, dimensiunea lor, invazia vasculara, metastazarea ganglionara și stadiul TNM [287]. Nivelul OPN reprezintă un factor de prognostic nefavorabil, corelându-se cu gradul tumoral avansat, invazia vasculara, scăderea duratei globale de supraviețuire și a celei libere de boală [286]. Un nivel ridicat seric al OPN indică o rată crescută de recurenta la un an și doi ani după rezecțiile
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
și invazia vasculara. La această valoare, supraviețuirea globală și cea liberă de recurenta sunt semnificativ scăzute [290]. Creșterea nivelului CRP > 10 mg/l după hepatectomiile cu intenție curativa în CHC, reprezintă un factor independent de predicție pentru supraviețuire [291]. Scorul prognostic inflamator Glasgow (GPS) GPS este un scor prognostic bazat pe markeri inflamatori (CRP) și diminuarea funcției hepatice de sinteză (albuminemia), fiind utilizat pentru diferite localizări ale cancerului [292]. În CHC, scorul inflamator Glasgow se corelează cu numărul de tumori, diametrul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]