137 matches
-
au un spectru de reactivitate extins pentru mai multe tipuri HPV (Kirnbauer R. și colab., 1993). După infecția naturală și chiar după vaccinarea cu VLP L1/L2 tehnicile actuale nu decelează anticorpi anti L2. VLP sau capsomerele L2 sunt slab imunogene în comparație cu structurile repetitive, bine organizate prezente pe suprafața VLP L1. Totuși, administrarea VLP L2 sau unor lipopeptide cu secvențe preluate din L2, împreună cu un adjuvant s-a dovedit imunogenă (Kawana K. și colab., 2003). Anticorpii anti L2 induși pe un
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
nu decelează anticorpi anti L2. VLP sau capsomerele L2 sunt slab imunogene în comparație cu structurile repetitive, bine organizate prezente pe suprafața VLP L1. Totuși, administrarea VLP L2 sau unor lipopeptide cu secvențe preluate din L2, împreună cu un adjuvant s-a dovedit imunogenă (Kawana K. și colab., 2003). Anticorpii anti L2 induși pe un model murin au avut un spectru virusneutralizant larg, pentru diferite genotipuri HPV, mucoase sau cutanate. Recent, o companie engleză a produs un vaccin potențial terapeutic conținând o proteină de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
local de tip IgA este dezirabil și mult mai eficient decât transudarea anticorpilor de tip IgG induși de vaccinurile injectabile. Cum răspunsul imun secretor este unitar, la nivelul tuturor mucoaselor, independent de calea de administrare, au fost efectuate experimente cu imunogeni VLP HPV administrați intra-nazal (Nardelli-Haefliger D. și colab., 2005) în tractul respirator inferior, via aerosoli, per os, intrarectal sau intravaginal. Trebuie menționat că doza de imunogen utilizată era cu un ordin de mărime superioară imunizării intramusculare. Utilizarea unor adjuvanți
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
nivelul tuturor mucoaselor, independent de calea de administrare, au fost efectuate experimente cu imunogeni VLP HPV administrați intra-nazal (Nardelli-Haefliger D. și colab., 2005) în tractul respirator inferior, via aerosoli, per os, intrarectal sau intravaginal. Trebuie menționat că doza de imunogen utilizată era cu un ordin de mărime superioară imunizării intramusculare. Utilizarea unor adjuvanți cu tropism mucosal (exemplu, enterotoxina termolabilă a Escherichia coli) a facilitat evidențierea unui răspuns imun secretor consistent. O companie din Elveția a produs un vaccin anti Salmonella
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
16 și 18 destinat administrării orale.Vaccinurile administrabile oral sau în aerosoli induc titruri serice de IgG inferioare cu un logaritm celor obținute după injecția intramusculară dar acest lucru este compensat de sinteza locală a anticorpilor secretori. Cantitatea mare de imunogen necesară administrării enterale poate fi obținută prin utilizarea unor antigene enterobacteriene recombinate cu gene virale sau prin folosirea plantelor sau levurilor genetic modificate. În plus, administrarea enterică nu necesită procedee neeconomice de purificare a VLP. Varsard A. și colab., 2003
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
apelat la diferite procedee de corecție: încapsularea în particule biodegradabile ZYC 101 (Garcia și colab., 2004), coadministrarea cu celule dendritice autologe, coadministrarea cu citokine sau cu alți adjuvanți. VECTORI VIRALI Vaccinurile cu vectori virali au avantajul de a fi înalt imunogene și de a induce și un oarecare răspuns heterolog. Rezervele în raport cu această soluție sunt imunitatea preexistentă a gazdei pentru vector (adenovirus sau virus vaccinal) și reacțiile adverse. Mai multe studii preclinice au arătat valoarea imunoterapeutică a vaccinurilor cu vectori. Un
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
poate corecta sau suplini ineficiența screening-ului. Vaccinarea HPV pentru adolescente este recomandată deoarece maximul vârstei de expunere este imediat după debutul vieții sexuale. Ideal este ca populația să fie vaccinată înainte de a veni în contact cu virusul. Vaccinurile HPV sunt imunogene și bine tolerate de subiecții între 9 și 15 ani, iar titrul anticorpilor anti-HPV a fost mai mare la copiii până în 12 ani comparativ cu cei peste această vârstă. Problema implementării vaccinurilor HPV nu este numai de interes medical, autoritățile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
chinezi (Zhou și colab., 1991) în laboratorul lui Frazer. Ei au reușit să purifice proteina capsidară majoră a HPV care are proprietatea de a se autoasambla în particule configurate spațial asemănător virusului nativ. Aceste particule numite „virus-like particles” sunt puternic imunogene, iar anticorpii induși previn infecția naturală. Frazer, un cercetător australian, este deținătorul patentului pentru prepararea vaccinului HPV VLP (Lowy DR., Frazer IH, 2003). Argumentele virusologice care susțin indubitabil participarea infecției persistente cu genotipurile HPV cu risc oncogen înalt în neoplaziile
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
unor vaccinuri împotriva infecției cu papilomavirusuri ca mijloc de prevenție pentru cancere cutanate sau mucoase care rezultă din infecția persistentă a fost probat la animale. La mai multe specii (canine, bovine etc.) infecția persistentă favorizează dezvoltarea unor tumori. Vaccinarea cu imunogeni de tip VLP, specifici fiecărei specii, induce un răspuns imun umoral care asigură protecție în cazul expunerii la virus. Prevenind infecția virală, vaccinarea previne și dezvoltarea consecutivă a cancerului. Această protecție este restrânsă la fiecare genotip, protecția heterologă este precară
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
demonstrat o revigorare consistentă a titrului de anticorpi. Celălalt vaccin HPV, Cervarix™, este un vaccin bivalent care diferă de Gardasil™ nu numai prin compoziția limitată la două genotipuri oncogene (HPV 16 și 18) dar și prin sursa de obținere a imunogenilor virali și prin adjuvanții adăugați vaccinului. Cervarix™ conține o cantitate de trei ori mai mică de proteină virală ceea ce ar trebui să-i confere o reactogenitate diminuată. Cu toate acestea, titrurile de anticorpi induse sunt comparabile cu ale vaccinului tetravalent
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și prezentate sistemului imun adaptativ. Antigenele capsidare sunt sintetizate abundent, spre deosebire de proteinele interne, timpurii, exprimate la niveluri scăzute, în principal, în nucleul celulelor infectate. Acest fapt, împreună cu pierderea semnalelor pro-inflamatorii, împiedică activarea răspunsului imun. Mai mult, producerea proteinelor capsidare înalt imunogene este limitată la celulele superficiale bine diferențiate, care sunt eliminate din epiteliu. Deci, numai o cantitate minimă de virus este expusă sistemului imun și astfel, prima strategie pe care o adoptă HPV pentru a eluda detecția imună este menținerea infecției
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
a ADN HPV 16, adițional la screeningul citologic. Leziunile neoplazice intraepiteliale cu niveluri scăzute ale HPV de risc crescut sunt mult mai predispuse să vindece infecția HPV (Dalstein V. și colab., 2003). În concluzie, prin limitarea producerii proteinelor capsidare înalt imunogene la straturile terminal diferențiate care se descuamează și prin exprimarea proteinelor timpurii, în principal, în nucleul celulelor infectate, HPV reușesc să eludeze parțial răspunsul imun. Există o diversitate de genotipuri HPV care prezintă specificitate de specie și tropism tisular. Motivele
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
celule eukariote de Saccharomyces cerevisiae. Astfel sintetizate, proteinele sunt glicozilate și se pot autoasambla în particule asemănătoare virionilor (VLP - virus-like particles) care exprimă epitopi conformaționali identici cu cei din structura virusului replicat natural. Denaturarea sau compromiterea structurii epitopilor alterează calitatea imunogenă explicând indicația expresă a păstrării vaccinului la rece fără a fi înghețat. Răspunsul imun umoral după vaccinare este de mai multe ori superior celui ce succede infecției naturale dar este limitat strict la specificitatea genotipurilor incluse în vaccin și la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
tetravalente au demonstrat inducția anticorpilor împotriva fiecărui genotip inclus în vaccin și protecția împotriva infecției persistente omologe. Mai multe formulări au fost propuse pentru vaccinurile HPV de generația a 2-a (vezi capitolul 8) însă cele mai promițătoare includ și imunogeni ai proteinelor virale timpurii (oncogenele virale) E6 și E7 (Christensen N. și colab., 2001). Adiția E6 și E7 la vaccinurile actuale HPV 16 și 18 VLP L1 ar putea conferi și proprietăți terapeutice vaccinurilor actuale (Stern P. și colab., 2005
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ales, HPV 18). O problemă care afectează imunogenitatea VLP este existența unei imunizări anterioare a gazdei în urma unei infecții HPV naturale. Mai multe procedee au fost testate pentru soluționarea acestui aspect: modificarea căii de administrare (imunizarea intravaginală), creșterea cantității de imunogen în vaccin, modificarea schemei de imunizare. Este curios cum recomandarea vaccinului pentru fetițe de 9-10 ani nu a condus și la modificarea dozei de VLP L1. S-a păstrat aceiași cantitate de proteină virală deși subiecții țintă au masă corporală
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și la modificarea dozei de VLP L1. S-a păstrat aceiași cantitate de proteină virală deși subiecții țintă au masă corporală de două ori mai mică decât femeile 16-23 ani înrolate în primele trialuri clinice. VLP din vaccinuri sunt înalt imunogene chiar și în absența adjuvanților dar adjuvanții au rămas în formularea actuală pentru promovarea unui răspuns persistent. Imunogenitatea înaltă a celor două vaccinuri a fost probată în studiile Future II (Gardasil) sau Patricia (Cervarix). Ambele induc titruri mai mari de
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
a proteinelor capsidare pentru prevenirea cancerului de col la om. Descoperirea care a propulsat prepararea vaccinului a constat în purificarea proteinei capsidare majore a HPV încât aceasta se poate autoasambla în particule asemănătoare virusului (virus-like particles - VLPs). VLPs sunt înalt imunogene, chiar și în absența adjuvanților, pentru că expun într-o formă structurată epitopii neutralizanți prezenți pe virusul autentic (Kirnbauer R. și colab., 1992; Schiller J. și Lowry D., 1996). Imunogenitatea înaltă a VLP L1 a fost probată și pentru alte proteine
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
naturală (Frazer IH, 1996). Este util să semnalăm că de la primele studii s-a pus și problema preparării unui vaccin cu proprietăți terapeutice. Vaccinul care conținea numai VLP L1 nu a avut efect terapeutic pe leziunile citologice precanceroase. Adiția altor imunogeni, respectiv, proteinele oncogene (E6 și E7) s-a concretizat în producerea unor VLP himeră care conțineau proteinele L1, L2 și E7 fuzionate. Mai mult, platforma VLP HPV a fost testată și pentru producerea unor imunogeni destinați tratamentului unor boli autoimune
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
leziunile citologice precanceroase. Adiția altor imunogeni, respectiv, proteinele oncogene (E6 și E7) s-a concretizat în producerea unor VLP himeră care conțineau proteinele L1, L2 și E7 fuzionate. Mai mult, platforma VLP HPV a fost testată și pentru producerea unor imunogeni destinați tratamentului unor boli autoimune prin încorporarea unor antigene self (Lowry D.R., Howley P.M., 2001). O altă direcție studiată a fost imunizarea anti-SIDA prin includerea în VLP HPV a peptidelor care mimează unul din coreceptorii HIV (CCR5). Trialurile clinice care
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Generația viitoare de vaccinuri HPV va trebui să protejeze împotriva infecției cu un spectru mai larg de genotipuri cu risc înalt (vaccinuri polivalente) și să aibă un anumit efect terapeutic. Includerea proteinei minore L2 și a oncoproteinelor E6/7 între imunogeni reprezintă soluțiile urmărite în prezent. Strategiile de administrare a acestor imunogeni sunt: vaccinuri subunitare (proteine/peptide sintetice), vaccinuri ADN, vaccinuri vector pe platforme virale sau bacteriene. Deși considerate un succes important al biotehnologiei, vaccinurile actuale ridică o serie de rezerve
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cu un spectru mai larg de genotipuri cu risc înalt (vaccinuri polivalente) și să aibă un anumit efect terapeutic. Includerea proteinei minore L2 și a oncoproteinelor E6/7 între imunogeni reprezintă soluțiile urmărite în prezent. Strategiile de administrare a acestor imunogeni sunt: vaccinuri subunitare (proteine/peptide sintetice), vaccinuri ADN, vaccinuri vector pe platforme virale sau bacteriene. Deși considerate un succes important al biotehnologiei, vaccinurile actuale ridică o serie de rezerve legate de costul excesiv, dependența de menținerea lanțului de frig în
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
recapitularea imunobiologiei infecției HPV naturale. Populația de anticorpi rezultată în urma infecției HPV naturale este policlonală și heterogenă, recunoscând o diversitate de epitopi prezenți la suprafața capsidei virale dar și epitopi ai proteinelor timpurii reglatorii. Vaccinurile HPV alcătuite din VLP conțin imunogeni expuși exclusiv de proteina capsidară majoră L1. Există deci diferențe calitative și cantitative între răspunsul imun postvaccinare și răspunsul după infecția naturală. Afinitatea anticorpilor induși de vaccinuri este superioară celor rezultați post-infecție dar specificitatea lor este strict homologă. Titrul anticorpilor
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
epidermului. Replicarea virală este intraepitelială și noncitocidă iar virionii progeni sunt eliberați odată cu descuamarea keratinocitelor superficiale, fără a veni în contact cu ganglionii locoregionali unde se edifică răspunsul imun. Altfel stau lucrurile în vaccinare. Vaccinurile HPV se administrează intramuscular iar imunogenii - VLP = virus-like particles - sunt puternici, fiind recunoscuți rapid de imunocitele sistemice care induc atât răspuns imun humoral cât și celular (Kirnbauer R. și colab., 1992). Natura adjuvantului cu care vaccinul este formulat imprimă un anumit tip de răspuns, predominant humoral
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
o anumită măsură heterologă. Adjuvanții bazați pe săruri de aluminiu induc citokinele Il-18 și Il-1 beta care sunt ele însele adjuvanți puternici favorizând sinteza de anticorpi din clasa IgG 1 (Li H. și colab., 2007). VACCINURI POLIVALENTE Vaccinurile actuale includ imunogeni în raport cu numai două genotipuri oncogene. O serie de meta-analize internaționale au cuantificat genotipurile HPV asociate progresiei maligne (Munoz N. et al., 2004), concluzionând că 13 tipuri HPV au potențial carcinogen la om: HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
au avut prevalența cea mai mare în cancere și în leziunile intraepiteliale cu potențial oncogen. S-a sugerat că riscul de progresie în leziunile scuamoase intraepiteliale este strâns legat de genotipul HPV și de leziunile asociate. Deci, spectrul limitat de imunogeni face ca vaccinurile în uz să acopere numai 70% din cancerele HPV induse (fig. 24). Corecția acestui aspect s-ar putea realiza prin includerea altor genotipuri între imunogenii din vaccin. Interferența imună limitează însă numărul la 4-8 antigene diferite administrate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]