245 matches
-
unor oncogene latente, proces frecvent întâlnit în carcinomul urotelial (Jurgens și colab., 1996). Totodată, hipometilarea acestor elemente poate cauza și alterarea expresiei genelor adiacente (Costello și colab., 2001). În cazul cancerelor de cele mai diferite tipuri se întâlnește adesea o metilare aberantă a regiunii promotoare a unor gene relevante pentru inițierea, promovarea și menținerea stării de transformare malignă, metilare care reprezintă o schimbare a stării de funcționare a ADN, cu transmitere ereditară legată intim de modificarea conformațională a cromatinei care o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cauza și alterarea expresiei genelor adiacente (Costello și colab., 2001). În cazul cancerelor de cele mai diferite tipuri se întâlnește adesea o metilare aberantă a regiunii promotoare a unor gene relevante pentru inițierea, promovarea și menținerea stării de transformare malignă, metilare care reprezintă o schimbare a stării de funcționare a ADN, cu transmitere ereditară legată intim de modificarea conformațională a cromatinei care o face inactivă transcripțional. Silențierea genică prin metilarea aberantă a insulelor CpG este considerată un mecanism important al instalării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gene relevante pentru inițierea, promovarea și menținerea stării de transformare malignă, metilare care reprezintă o schimbare a stării de funcționare a ADN, cu transmitere ereditară legată intim de modificarea conformațională a cromatinei care o face inactivă transcripțional. Silențierea genică prin metilarea aberantă a insulelor CpG este considerată un mecanism important al instalării și menținerii stării de transformare malignă. La mamifere, în condiții normale, metilarea are loc, de regulă, la nivelul restului de citidină, în poziția C5, acesta fiind inclus frecvent în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transmitere ereditară legată intim de modificarea conformațională a cromatinei care o face inactivă transcripțional. Silențierea genică prin metilarea aberantă a insulelor CpG este considerată un mecanism important al instalării și menținerii stării de transformare malignă. La mamifere, în condiții normale, metilarea are loc, de regulă, la nivelul restului de citidină, în poziția C5, acesta fiind inclus frecvent în secvențe repetitive dinucleotidice de tipul 5’-CpG-3’ . În cursul evoluției genomului eucariotelor acest dinucleotid a fost progresiv diminuat cantitativ (Ng și Bird, 1999
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
C5, acesta fiind inclus frecvent în secvențe repetitive dinucleotidice de tipul 5’-CpG-3’ . În cursul evoluției genomului eucariotelor acest dinucleotid a fost progresiv diminuat cantitativ (Ng și Bird, 1999) ca un patent al naturii de evitare a efectelor negative ale metilării de silențiere a activității genice care, în sine, are valoare de mutație, fără însă a modifica structura genei. Dar, atunci când a fost menținut, el a fost supus unui intens proces de metilare, proces care se asociază cu modificările conformaționale ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al naturii de evitare a efectelor negative ale metilării de silențiere a activității genice care, în sine, are valoare de mutație, fără însă a modifica structura genei. Dar, atunci când a fost menținut, el a fost supus unui intens proces de metilare, proces care se asociază cu modificările conformaționale ale cromatinei, mai ales la nivelul regiunilor cu replicare tardivă și cu represie transcripțională a secvențelor repetitive Alu și a transpozonilor (Bestor și Tycko, 1996). Dimpotrivă, mici porțiuni de ADN de ordinul câtorva
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
replicare tardivă și cu represie transcripțională a secvențelor repetitive Alu și a transpozonilor (Bestor și Tycko, 1996). Dimpotrivă, mici porțiuni de ADN de ordinul câtorva kilobaze, numite „insule CpG” conțin multe repetiții ale acestui dinucleotid ce sunt protejate față de mecanismele metilării. Ele sunt localizate în regiunile proximale ale promotorilor, la 40-50% dintre genele umane. Sunt doar anumite gene care conțin aceste insule, celelalte tipuri de gene conținând secvențe repetitive CpG care în mod normal sunt supuse unui proces dinamic de metilare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
metilării. Ele sunt localizate în regiunile proximale ale promotorilor, la 40-50% dintre genele umane. Sunt doar anumite gene care conțin aceste insule, celelalte tipuri de gene conținând secvențe repetitive CpG care în mod normal sunt supuse unui proces dinamic de metilare/demetilare. Absența metilării acestor „insule” devine o condiție sine qua non a realizării unei transcrieri active a genelor, afirmație bazată pe constatarea că metilarea deplină a unor asemenea „insule genomice” este întâlnită doar în promotorii genelor autozomale silențiate selectiv, ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
localizate în regiunile proximale ale promotorilor, la 40-50% dintre genele umane. Sunt doar anumite gene care conțin aceste insule, celelalte tipuri de gene conținând secvențe repetitive CpG care în mod normal sunt supuse unui proces dinamic de metilare/demetilare. Absența metilării acestor „insule” devine o condiție sine qua non a realizării unei transcrieri active a genelor, afirmație bazată pe constatarea că metilarea deplină a unor asemenea „insule genomice” este întâlnită doar în promotorii genelor autozomale silențiate selectiv, ca un mecanism specific
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de gene conținând secvențe repetitive CpG care în mod normal sunt supuse unui proces dinamic de metilare/demetilare. Absența metilării acestor „insule” devine o condiție sine qua non a realizării unei transcrieri active a genelor, afirmație bazată pe constatarea că metilarea deplină a unor asemenea „insule genomice” este întâlnită doar în promotorii genelor autozomale silențiate selectiv, ca un mecanism specific eucariotelor de reglare a activității genice (Surani, 1998). Cercetările moleculare epigenetice recente asupra diferitelor tipuri de cancer la om au evidențiat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este redat ca fiind dispersat și fără a avea acces la ADN, pe când un nou complex represor se asociază strâns la duplexul ADN prin intervenția unei proteine de legare la o metilcitozină (MBP) Excesul de HDAC din complexul represor, alături de metilare blochează accesul acetilazelor astfel că cromatina rămâne deacetilată, ceea ce conduce la o silențiere persistentă. Gene precum p16INK4a, p15 INK4a, p73 (TP73) apar hipermetilate la nivelul promotorului în numeroase limfoame. Pentru asemenea gene, pierderea funcției este în primul rând, realizată prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromatina rămâne deacetilată, ceea ce conduce la o silențiere persistentă. Gene precum p16INK4a, p15 INK4a, p73 (TP73) apar hipermetilate la nivelul promotorului în numeroase limfoame. Pentru asemenea gene, pierderea funcției este în primul rând, realizată prin inactivarea epigenetică. În prezent, rolul metilării ADN în apariția și menținerea stării de transformare malignă este bine dovedit. În plus, constatarea că la nivelul insulelor CpG mutațiile sunt abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în primul rând, realizată prin inactivarea epigenetică. În prezent, rolul metilării ADN în apariția și menținerea stării de transformare malignă este bine dovedit. În plus, constatarea că la nivelul insulelor CpG mutațiile sunt abundente a fost interpretată în sensul implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
implicării metilării ADN în facilitarea apariției unor mutații punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a demonstrat că schimbările nivelului de metilare a ADN din celulele maligne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
punctiforme cu efect oncogenic (dimpotrivă, tocmai asocierea proceselor epigenetice cu aspectele reversibile a făcut posibilă țintirea unor molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a demonstrat că schimbările nivelului de metilare a ADN din celulele maligne, deși nu sunt ele însele produsul transformării maligne
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
molecule în noile terapii epigenetice ale cancerului). Demonstrarea silențierii epigenetice a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a demonstrat că schimbările nivelului de metilare a ADN din celulele maligne, deși nu sunt ele însele produsul transformării maligne, pot juca un rol instrumental în dezvoltarea neoplaziilor (Esteller și colab., 1998; 2000; Leug și colab., 1999
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a genelor supresor tumorale prin metilarea ADN a constituit dovada directă a rolului metilării ADN în carcinogeneză. Ulterior, au fost puse la punct metode de determinare experimentală a nivelului de metilare a ADN. S-a demonstrat că schimbările nivelului de metilare a ADN din celulele maligne, deși nu sunt ele însele produsul transformării maligne, pot juca un rol instrumental în dezvoltarea neoplaziilor (Esteller și colab., 1998; 2000; Leug și colab., 1999). Hipermetilarea genelor supresor tumorale ca mecanism epigenetic potențial de inactivare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1991), la care insulele CpG, de la capătul 5’ al secvenței acestei gene sunt hipermetilate. Hipermetilarea insulelor CpG ale genei von Hippel-Lindau (vHL) din carcinoamele renale este frecvent întâlnită, uneori fiind hipermetilate ambele alele ale acestei gene. Un caz interesant de metilare progresivă a insulelor CpG s-a descris pentru promotorul Pa al locusului bcr-abl, din leucemia mielogenă cronică umană (LMC) (Zion și colab., 1994). Astfel, probele de ADN de la pacienții cu LMC care în momentul diagnosticării au prezentat insule CpG nemetilate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
CpG s-a descris pentru promotorul Pa al locusului bcr-abl, din leucemia mielogenă cronică umană (LMC) (Zion și colab., 1994). Astfel, probele de ADN de la pacienții cu LMC care în momentul diagnosticării au prezentat insule CpG nemetilate, au prezentat invariabil metilarea acestor insule, ulterior, în fazele avansate ale bolii. O modificare genetică comună în liniile celulare tumorale și, într-o măsură mai mică, în tumorile primare, este pierderea stării heterozigote, la cromozomul 9p21 care conține genele p16 INK 4A/CDKN2/MTSI
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apreciată prin a lua în considerare frecvența acestui proces, natura genelor la nivelul cărora are loc acest mecanism epigenetic și avantajul selectiv pe care un asemenea proces îl poate avea la nivelul regiunilor codificatoare comparativ cu mutațiile genice. Schimbările în metilarea ADN pot constitui markeri epigenetici în definirea stărilor de risc în monitorizarea strategiilor de prevenire, de obținere de date relevante pentru un diagnostic precoce și de urmărire a prognozei maladiei canceroase. În atenția actuală a cercetătorilor se află elucidarea modului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
strategiilor de prevenire, de obținere de date relevante pentru un diagnostic precoce și de urmărire a prognozei maladiei canceroase. În atenția actuală a cercetătorilor se află elucidarea modului în care hipermetilarea promotorului determină silențierea genică și modul în care pierderea metilării modifică structura cromatinei. Există și un impact clinic, medical al acestor cercetări. Cel mai potrivit lucru este utilizarea evenimentelor de hipermetilare a insulelor CpG ca biomarkeri. Schimbările de la nivelul promotorului oferă un semnal pozitiv celulei canceroase și acestea pot fi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
frecvență redusă în cancerele gastrice și colorectale, aceste mutații reprezentând un exemplu de instabilitate microsatelitică și un marker al instabilității genomice (Yamamoto și colab., 2000; Ikenoue și colab., 2001). Cancerele hepatice și metastazele acestora sunt caracterizate prin alterarea stării de metilare în diferite regiuni genomice. S-a demonstrat că regiunea corespunzătoare locusului Apaf-1 nu este hipermetilată (Esteller și Herman, 2002). 30.1.1 RECRUTAREA CASPAZEI 9 DE CĂTRE APAF-1 APAF-1 și caspaza-9 joacă un rol determinant în reglarea morții celulare programate la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteina BID și induce activitatea mitocondrială apoptogenică și, în final, activează caspazele efectoare (Barnhart și colab., 2003). În tumori, mecanismul ocolirii apoptozei implică hipermetilarea regiunii genice care conține caspaza-8 și implicit blocarea expresiei genei pentru această caspază. În celulele tumorale, metilarea genei pentru caspaza-8 este înalt specifică; genele înrudite cum sunt cele care codifică pentru caspaza-10 și respectiv pentru c-Flip (ambele făcând parte din același cluster genic) nu sunt hipermetilate (Fulda și colab., 2001). Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 480
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
determinată de amplificarea locusului survivin în regiunea 17q25 din cromozomul 17q suplimentar, această trisomie 17q fiind cea mai comună anomalie genetică întâlnită în neuroblastom (Plantaz și colab., 1997). În cancerul de ovar, supraexpresia survivin este determinată de reducerea sau absența metilării care determină menținerea genei în stare activă din punct de vedere transcripțional (Hattori și colab., 2001). Supresia survivin în celulele tumorale induce un fenotip secundar de progresie mitotică aberantă, caracterizat prin centrozomi supranumerari, formarea unui fus de diviziune anormal, blocarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reducerea activității anti-apoptotice (Notarbartolo și colab., 2002). Capitolul 31 IMPRINTING GENETIC ÎN TUMORIGENEZĂ Dezvoltarea și progresia cancerului pot fi influențate de o varietate de alterări genetice determinate fie de mutații ereditare sau somatice, fie de modificări epigenetice precum imprinting-ul genetic, metilarea ADN și modificarea histonelor. Imprinting-ul genetic (denumit și imprinting-ul genomic) este definit ca expresia genică dependentă de originea parentală a alelelor (fig.31.1). În ultimele decade, imprintingul a fost asociat cu diferite maladii umane, inclusiv cancerul. Contribuția inegală a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]