116 matches
-
mai mult sau mai puțin, în mod întâmplător, la nivelul unei regiuni în care se află segmentul genic V și se extinde în afara acestuia. Există o tendință pentru unele mutații de a fi multiplu recurente. Acestea pot reprezenta „ pete fierbinți mutaționale” și se explică printr-o anumită preferință intrinsecă a sistemului pentru mutație somatică. Mutația somatică este condiționată de existența și funcționarea unui enhancer care activează transcripția la nivelul fiecărui locus Ig. Există o anumită corelație între desfășurarea transcripției și inducerea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cu intensificarea transcripției în fibroblaste, pe când în celulele limfoide activitatea transcripțională este relativ neschimbată, în asemenea cazuri. Diferențieri în expresia genelor imunoglobulinice sunt determinate și de prezența silențiatorilor, dar caracterizarea acestor regiuni reglatoare este încă fragmentară și inconsistentă. Analiza alterărilor mutaționale de la nivelul enhancer-ului CH a permis să se tragă concluzia că motivul octamer reprezintă secvența cea mai importantă pentru funcționarea enhancer-ilor specifici celulelor B. Motivele individuale EH și CH nu par să contribuie în mod semnificativ la funcția enhancer-ului, deși
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
al diversității: în cursul fazei lor „quiescent ”, celulele B cu memorie acumulează mutații la nivelul regiunilor secvențelor VH și VL rearanjate, cu o rată de un milion de ori mai înaltă decât în alte gene celulare. În cele mai multe cazuri, evenimentele mutaționale ajustează potrivirea spațială dintre anticorp și antigen. Rareori, schimbările de aminoacizi cauzate de mutațiile somatice se acumulează în regiunile RDC ale anticorpului și modifică specificitatea situsului de legare format de aceste secvențe. Capitolul 8 GENETICA ȘI GENOMICA COMPLEXULUI MAJOR DE
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
receptor. Identificarea dificilă a genei determinatoare pentru narcolepsie a fost cauzată de dezechilibrul de linkage dintre mutația în gena HCRTR 2 și HLADQB 1*0602 sau DQA1*0102. Această mutație este de dată recentă, iar timpul scurs de la acest eveniment mutațional până în prezent nu a permis separarea alelei mutante HCRTR 2 de alelele HLA. Capitolul 12 TIPAJUL ÎN TRANSPLANTURI BAZAT PE ANALIZA ADN Genele care codifică pentru catena grea a moleculelor HLA clasa I și ambele catene α și β ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de analiză a ADN în tipajul HLA printre care sunt: hibridizarea probei oligonucleotidice cu specificitate de secvență (SSOPH), reacția de polimerizare în lanț (PCR), analiza polimorfismelor de lungime a fragmentelor de restricție (RFLP), primarea cu specificitate de secvență (SSP), sistemul mutațional refractar alelic (ARMS), secvențierea ADN, polimorfism conformațional cu specificitate de secvență, tiparea heteroduplexului. Sensibilitatea și specificitatea procedurii de tipare HLA sunt substanțial ameliorate prin amplificarea regiunii ADN care deține genele HLA, utilizând tehnica PCR. În procesul de patentare se utilizează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
relevanță pe care au avut-o în perioada 1940-1960 studiile pe modelul bacterie-bacteriofag, care au condus la fundamentarea Geneticii moleculare. Astfel, studiul genetic al mutațiilor din genele pentru diferitele catene globinice a reprezentat un excelent model de analiză a fenomenului mutațional și de înțelegere faptică, concretă, a relației de colinearitate dintre secvența de nucleotide din acizii nucleici și secvența de aminoacizi din catenele polipeptidice, oferind cel mai solid argument pentru realitatea fenomenului de codificare biochimică, de colinearitate și universalitate a codului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
baza asamblării unei hemoglobine ce reprezintă doar 2-3% din hemoglobina totală. Aceasta este considerată o genă aflată în stare de tranziție spre o pseudogenă și care urmează a fi silențiată. Acesta reprezintă acel mutational load al evoluționiștilor moderni, adică „încărcătură mutațională” ca „preț” plătit de specie pentru a-și asigura diversitate și eventuale perspective evolutive. Modelul experimental pentru studiul geneticii eritropoiezei a fost șoarecele de la care unele concluzii au fost extrapolate la eritropoieza umană. Recent a fost introdus și peștele „zebra
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
alături de constatarea recentă a existenței unor diferențe semnificative cu specificitate de specie ne arată că domeniul reglării activității genelor pentru globine este unul complex și încă puțin înțeles (Strachan și Read, 2004). 16.1.5. VARIANTE HEMOGLOBINICE ȘI HEMOGLOBINOPATII Evenimentele mutaționale care modifică secvența de nucleotide din genele pentru globine sunt cauzate de factori mutageni externi (fizici, chimici sau biologici) dar și de factori mutageni endogeni printre care replicația eronată a ADN, crossing-over inegal meiotic sau mitotic care conduce la duplicații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
prin genom așa cum sunt secvențele Alu specifice genomului uman sau a unor transpozoni și retropozoni de origine virală ce pot determina fracturarea secvențelor genice pentru globine și inactivarea acestora. Există numeroase variante hemoglobinice, apărute ca urmare a intervenției unor evenimente mutaționale care au afectat diferitele gene individuale ale familiei multigenice ale globinelor. Cele mai comune variante hemoglobinice au fost generate prin substituție de baze azotate la nivelul secvenței genice, care, în virtutea colinearității ADN-ARNm-proteine, au determinat substituții de aminoacizi în catenele polipeptidice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
pentru catena β suferă mutație în două cazuri (HbS și HbC). Identificarea și a altor hemoglobine modificate, ca urmare a mutației tot în această poziție, ar putea oferi argumente pentru susținerea ipotezei potrivit căreia această poziție este o „pată fierbinte” mutațională a genei catenei β a globinei. De asemenea, apar șase substituții ale glutaminei, cel mai frecvent cu lizina, de unde se poate deduce că acest codon al glutaminei este predispus la mutații. Sunt numeroase hemoglobine anormale care apar prin mecanismul molecular
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
decât de hemoglobină Lepore și, ca urmare, ei pot supraviețui. Mutația Lepore afectează și capacitatea de sinteză a hemoglobinei tip Lepore de către celula heterozigotă, care este mai mică decât capacitatea de sinteză a HbA normale. Se poate constata că evenimentele mutaționale realizate la nivelul genelor globinice (fuziuni genice, mutații punctiforme, mutații de modificare a cadrului de citire - frameshift) nu au efectele deletorii dezastruoase pe care asemenea evenimente le au atunci când afectează genele imunoglobulinice sau protooncogenele și care conduc la malignizări sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
afinitate crescută pentru oxigen, determinate în 11 cazuri de substituții de aminoacizi ce afectează contactul α1β1 al tetramerului. In cursul oxigenării are loc mișcarea subunităților globinei la punctul de contact intercatenar. Stabilizarea conformației oxi sau destabilizarea conformației deoxi de către evenimentul mutațional determină creșterea afinității pentru oxigen. Majoritatea tipurilor de hemoglobine cu afinitate crescută în oxigen prezintă substituții în regiunea COOH terminală a catenei β sau la nivelul situsurilor de legare a difosfogliceratului (DPG) ale regiunilor care în mod normal sunt implicate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ARNm pentru globină, în locul unui codon codificator de aminoacizi (codon sens), să apară unul dintre cei trei codoni nonsens (UAA, UAG, UGA), care marchează sfârșitul mesajului genetic, fiind codoni stop sau de terminare a catenei polipeptidice. Apariția, printr-un fenomen mutațional, a unui codon stop în interiorul mesajului genetic, produce terminarea prematură a sintezei catenei polipeptidice, cu scurtarea acesteia și sinteza unei hemoglobine care va fi nefuncțională. Primul codon al regiunii poststructurale a mesagerului fiecărei globine este un codon de terminare sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Spring (fig. 16.17) catena α-globină este alungită prin conversia în urma mutației din ADN, a codonului stop UAA din ARNm, în codonul sens CAA care codifică glutamina (Gln) astfel că se va alungi catena α-globinei cu 31 de aminoacizi. Mecanisme mutaționale similare au fost identificate și în cazul altor hemoglobine anormale precum Ikaria care are o catenă α-globinică cu 172 de aminoacizi (Passarge, 2001). 2. Hemoglobina Constant Spring: alungirea lanțului prin mutație în codonul stop Mutațiile punctiforme pot determina unele substituții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
posttranslațional, dintre produșii celor două alele HbA și HbS, pe când semidominanța HbA / HbS presupune interacțiune la nivel genic, ambele gene funcționând cvasiegal, între ele nefiind raport de dominanță, dar nici de recesivitate reciprocă. Analiza mutațiilor genelor globinice arată că evenimentele mutaționale au loc la nivelul genelor structurale sau în regiunile adiacente implicate în reglarea activității acestora. mutațiile sunt de o mare diversitate ca extindere, de la o singură pereche de nucleotide sau câteva perechi (mutație punctiformă), ajungând la sute și mii de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și IVSII-745 in haplotipurile I, VI și, respectiv, VII. Pe de altă parte, puținele haplotipuri găsite a fi asociate cu aceste trei mutații sunt date de evenimente de recombinare/conversie și propune ipoteza originii lor vechi în România. Cunoașterea spectrului mutațional al unei țări este necesară pentru sfatul genetic, screening-ul purtătorilor și stabilirea unui program comprehensiv de diagnostic antenatal. Până când vor fi disponibile tratamente necostisitoare și eficiente, prevenirea va avea un impact major asupra povarei hemoglobinopatiillor din întreaga lume. Odată ce metodologia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]