152 matches
-
genomice” este întâlnită doar în promotorii genelor autozomale silențiate selectiv, ca un mecanism specific eucariotelor de reglare a activității genice (Surani, 1998). Cercetările moleculare epigenetice recente asupra diferitelor tipuri de cancer la om au evidențiat că multe gene implicate în tumorigeneză au secvențe nucleotidice intens metilate la nivelul insulelor CpG din promotor care, în mod normal sunt submetilate (Baylin și colab., 1998; Jones și Laird, 1999). Aproape jumătate dintre genele supresoare de tumori care sunt implicate în cancere familiale (ereditare) pot
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
utilizat pentru a demonstra direct cooperarea dintre oncogene, in vivo. Rezultatele obținute prin utilizarea acestui model au încurajat studiile pe embrioni sau în populații celulare stem bine conturate, prin utilizarea vectorilor retrovirali. Experiențele au demonstrat clar că oncogenele pot induce tumorigeneza la animale. În plus, s-a dovedit că activarea unei singure oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
demonstrat clar că oncogenele pot induce tumorigeneza la animale. În plus, s-a dovedit că activarea unei singure oncogene corespunde unei singure etape în procesul multistadial al dezvoltării maligne. Totodată, s-a dovedit rolul sinergic a două oncogene diferite în tumorigeneză, sugerându-se că numai activarea oncogenelor multiple în serie poate fi implicată în evoluția tumorală (Cooper, 1995). Carcinogeneza experimentală a oferit un sistem fezabil în care activarea oncogenelor, în special a celor din familia ras, poate fi legată direct de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorale, stimulează răspunsul imun. Dar, chiar tumorile imunogene continuă să crească în gazdele imunocompetente, datorită eficienței scăzute a răspunsului imun antitumoral in vivo. Tumorile evită acțiunea distructivă a efectorilor imunitari sau chiar blochează realizarea răspunsului imun. Capitolul 30 APOPTOZA ÎN TUMORIGENEZĂ Termenul de apoptoză provine de la cuvântul grecesc „apoptosis”, care înseamnă „căderea frunzelor”. Apoptoza, numită și moartea celulară programată genetic, este un proces înnăscut, conservat din punct de vedere evolutiv, prin care celulele, în mod programat, își inactivează, dezasamblează și degradează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au fost încă identificate sau a unor mecanisme epigenetice care modifică expresia sa. Deoarece aif este exprimată la nivele ridicate în celulele epiteliale colorectale comparativ cu celulele normale, se consideră că mecanismele epigenetice sunt probabil mai importante decât mutațiile pentru tumorigeneza colorectală mediată de aif (Jeong și colab., 2006). 30.2. CALEA APOPTOTICĂ EXTRINSECĂ Calea apoptotică extrinsecă este mediată de către activarea receptorilor morții. Receptorii apoptotici sunt receptori transmembranari care, după interacțiunea cu ligandul, transmit semnale apoptotice și aparțin suprafamiliei genice a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mitocondrii, unde acționează în concordanță cu membrii BAX și BAK ai familiei pre-apoptotice BCL-2 pentru a induce eliberarea în citosol a citocromului C și a altor factori mitocondriali pre-apoptotici. Citocromul C citosolic este legat de APAF-1 Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 474 monomeric care oligomerizează ulterior, printr-o modificare conformațională dependentă de dATP, pentru a alcătui apoptosomul, un complex în formă de roată cu simetrie heptagonală, care țintește activarea procaspazei-9 inițiatoare. Caspaza-9 activată inițiază ulterior o cascadă de caspaze, care cuprinde
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
țintelor lor celulare. APO-2L are o omologie de 23,2% cu FAS L la nivel de structură primară. Ea prezintă o topologie proteinică transmembranară de tip II, cu un situs potențial de clivare în regiunea terminală. Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză Figura 30.2. Etapele inducerii semnalizării apoptotice de către CD95 (FAS/APO-1). FLICE se mai numește MACH, MCH5 sau caspaza-8; PARP - poli(ADP-ribozo) polimeraza; CAD - DN-aza activată de caspază; DED - domeniul efector al morții (adaptat din Muzio, 1998). Receptorul DR 3
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumorale, metilarea genei pentru caspaza-8 este înalt specifică; genele înrudite cum sunt cele care codifică pentru caspaza-10 și respectiv pentru c-Flip (ambele făcând parte din același cluster genic) nu sunt hipermetilate (Fulda și colab., 2001). Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 480 30.2.5.3. Caspaza-10 (MCH4, FLICE 2) Caspaza-10 umană conține 479 aminoacizi, are 54,6 kDa și prezintă două subunități: P23/17 și respectiv P12. Mutațiile în gena pentru caspaza-10 interferă cu inducția apoptozei prin supraexpresia CD95 sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fi critică pentru funcția anti-apoptotică a unor IAP-uri, dar nu este necesară pentru inhibiția apoptotică controlată de alte proteine IAP celulare (exemplu, proteina NAIP nu conține niciun domeniu RING Zn finger) (LaCasse și colab., 1998). Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 484 30.3.1.4. Domeniile NOD Domeniul NOD mediază auto-asocierea proteinelor (Inohara și Nunez, 2001). Activarea domeniului NOD este controlată de un domeniu „sensor” carboxi-terminal. S-a observat că legarea citocromului c la domeniul „senzor” din repetițiile WD40 induce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apoptotice (Deveraux și colab., 1999) după aproximativ opt ore de la inițierea apoptozei. Acest moment este denumit „punct fără întoarcere”, iar clivarea XIAP este mai mult un marker al morții celulare decât un mecanism de protecție celulară. Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză Proteina cIAP1 este clivată de caspaza 3 în apropierea domeniului BIR3, rezultând un fragment carboxi-terminal cu capacitate proapoptotică (Clem și colab., 2001), conferită de domeniile CARD și RING Zn finger, și un fragment amino-terminal alcătuit din cele trei domenii BIR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
puternică a Survivin a fost demonstrată în tumori de plămân, sân, colon, stomac, esofag, pancreas, ficat, uter și ovare, leucemii, melanom, cancer de piele, etc. Aceste date sugerează că alterarea expresiei acestei gene poate juca un rol major în progresia tumorigenezei (Reed, 1999). Cu toate acestea, în tumorile de tipul limfoamelor non-Hodgkin, deși s-a detectat expresia unor gene anti-apoptotice (exemplu, Bcl-2), nu s-a detectat și expresia genei survivin (Tsujimoto și colab., 1985). În unele linii celulare tumorale, reducerea expresiei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sisteme celulare, manifestându-se cu precădere asupra diferențierii și supraviețuirii motoneuronilor (Deveraux și colab., 1999; Gotz și colab., 2000). Proteina NAIP își exercită activitatea anti-apoptotică prin inhibiția directă a caspazelor -3 și -7, activitate mediată de Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză 488 domeniile BIR. Delețiile identificate la pacienții cu SMA (precum delețiile homozigote ale exonilor 5 și 6), pot determina producerea unei proteine trunchiate - lipsită de domeniile BIR sau cu absența completă a NAIP. O astfel de proteină trunchiată pierde capacitatea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
exonii 10 și 11 determină pierderea unei părți din BIR3 și a regiunii carboxi-terminale. Această deleție a fost identificată în unele linii celulare tumorale și se asociază cu reducerea activității anti-apoptotice (Notarbartolo și colab., 2002). Capitolul 31 IMPRINTING GENETIC ÎN TUMORIGENEZĂ Dezvoltarea și progresia cancerului pot fi influențate de o varietate de alterări genetice determinate fie de mutații ereditare sau somatice, fie de modificări epigenetice precum imprinting-ul genetic, metilarea ADN și modificarea histonelor. Imprinting-ul genetic (denumit și imprinting-ul genomic) este definit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reglarea coordonată a genelor amprentate dintr-un domeniu cromozomal. În unele clustere au fost identificate elemente de control al imprinting-ului (IC) cu rol major în controlul regional al expresiei genelor amprentate (Reik și Walter, 2001). Cap. 31. Imprinting genetic in tumorigeneză 490 IC-urile au fost studiate inițial pe modele murine. La om, delețiile apărute la nivelul regiunilor amprentate (de exemplu, delețiile de la nivelul cromozomului 15 care au fost asociate cu sindroamele Prader-Willi (PWS) și Angelman (AS) pot conduce la alterarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Drosophila asupra fenomenului variegării. S-a constatat că variegarea este determinată de rearanjamentele cromozomale care poziționează genele în aproprierea heterocromatinei constitutive, responsabilă de represia expresiei genice (Locke și colab., 1988; Lloyd și colab., 1999). Comparând datele obținute la Drosophila cu tumorigeneza de la mamifere, a fost emisă ipoteza implicării genelor modificatoare (prin formarea de domenii heterocroma-tinice) în inactivarea genelor amprentate. Conform acestei ipoteze, poziționarea genelor modificatoare în cromozomii sexului este responsabilă de amprentarea genică diferențiată în funcție de originea gametică. Imunogenetică și Oncogenetică 495
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și a altor factori. În cazul SRS, metilările aberante au fost detectate cu preponderență la nivelul ICR1, în timp ce în cazul sindromului Beckwith-Wiedemann, dereglările epigenetice sunt abundente la nivelul ICR2 (Abu-Amero și colab., 2008). Primele dovezi ale implicării imprinting-ului genetic în tumorigeneză au fost aduse de pierderea alelei materne a genei IGF2 (11p15) responsabile pentru apariția tumorilor Wilms și a rabdomiosarcoamele embrionare (Ogawa, 1996). În diverse cancere pediatrice, a fost raportată pierderea heterozigozității uneia dintre alelele parentale, dar s-a observat că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
31.6). În cazul expresiei alelei materne pentru genele supresoare tumorale, prima lovitură este reprezentată de amprentarea sau inactivarea alelei paterne, iar pierderea preferențială maternă a heterozigozității materne are efectul celei de-a doua lovituri. Cap. 31. Imprinting genetic in tumorigeneză Pierderea imprinting-ului are valoarea unui mecanism alternativ de activare a expresiei unei gene date (Feinberg, 1993). Mecanismele prin care genele amprentate sunt implicate în tumorigeneză sunt diferite (fig. 31.7). În cazul genelor supresoare tumorale, datorită imprintingului genetic este exprimată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a heterozigozității materne are efectul celei de-a doua lovituri. Cap. 31. Imprinting genetic in tumorigeneză Pierderea imprinting-ului are valoarea unui mecanism alternativ de activare a expresiei unei gene date (Feinberg, 1993). Mecanismele prin care genele amprentate sunt implicate în tumorigeneză sunt diferite (fig. 31.7). În cazul genelor supresoare tumorale, datorită imprintingului genetic este exprimată doar o alelă. Pierderea heterozigozității (LOH) alelei exprimate sau inactivarea prin mutație a acestei alele determină pierderea funcției genei (fig. 31.7A). De asemenea, în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colab., 1996), fiind parte integrantă a sistemului de sortare intracelulară a enzimelor lizosomale și intervenind în activarea TGFβ1 și degradarea IGF2. În cancerele de sân și în carcinoamele hepatice inactivarea alelică a M6P/IGF2R apare în etapele inițiale, în timpul inițierii tumorigenezei. Pentru locusurile amprentate, a fost descrisă o serie de polimorfisme funcționale pentru gene precum IGF2 (Giannoukakis și colab., 1996), WT1 (Jinno și colab.,1994) sau receptorul HTR2A (Bunzel și colab., 1998). Rolul în determinarea diferențelor individuale sau între specii și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1. CANCERUL DE COLON ȘI IMPRINTING-UL GENETIC În cancerul colorectal alături de modificările epigenetice raportate: hipometilarea genomică globală (Feinberg și colab., 1988; Hoffmann și Schulz, 2005) și hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare (Jain, 2003), a fost implicată în inducerea tumorigenezei colorectale pierderea imprintingului mai multor gene, dintre care amintim IGF2, PEG1 (Nishihara și colab., 2000) sau LIT1 (Tanaka și colab., 2001). Cea mai cunoscută modificare este pierderea imprintingului pentru gena IGF2, care codifică pentru factorul de creștere cu același nume
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
expresiei genice. Prin utilizarea modelelor animale în studiul genelor amprentate a devenit posibilă analiza mecanismelor care stau la baza acestui proces. În viitor, cercetările se vor axa pe studiul secvențelor țintă ale metilării aberante în cancer care afectează imprinting-ul în tumorigeneză, determinarea mecanismelor reglatorii afectate în cancere, identificarea de factori reglatori ai metilării și demetilării ADN cu potențial terapeutic. Capitolul 32 VACCINAREA GENETICĂ ȘI TERAPIA GENICĂ ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI ȘI AL ALTOR BOLI CU ETIOLOGIE VIRALĂ 32.1. VACCINURILE PE BAZĂ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inflamator cu efecte antitumorale (Tepper și colab., 1989; Watanabe și colab., 1989; Fearon și colab., 1990; Gansbacher și colab., 1990). În aceste cazuri, expresia crescută a unor citokine specifice prin modificarea genetică a tumorilor a condus la scăderea (sau abrogarea) tumorigenezei în experiențele de transfer al celulelor maligne și la creșterea intensității răspunsului imun antitumoral. Expresia crescută a moleculelor imunomodulatoare poate amplifica activitatea CTL față de celulele tumorale și, ca urmare, conduce la scăderea dimensiunii tumorii. În diferite încercări clinice, pacienții cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tirozinkinazei (Bcr-Abl, c-kit) și a receptorului factorului de creștere derivat din plachete (PDGFR). Utilizarea acestor medicamente a generat obținerea unor date relevante referitoare la aplicarea terapeuticii țintite, a terapiei inhibitorilor kinazelor în oncologie, evidențiind necesitatea cunoașterii bazelor moleculare ale tumorigenezei și corelativ cu aceasta, necesitatea analizei moleculare a țesuturilor tumorale în practica clinică. Încă din ultimele decenii ale secolului XX, s-a descoperit faptul că virusurile oncogene animale codifică pentru tirozinkinaze și s-a întrezărit posibilitatea unei terapeutici țintite spre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este separată de catena catalitică (ribozima manipulată in vitro). Proiectarea unei ribozime cu secvența (YYYY...) complementară țintei ce trebuie distrusă având secvența (XXXX...) conferă acesteia capacitatea de a distruge aproape orice țintă ribonucleică (din Strachan și Read, 2004). Capitolul 33 TUMORIGENEZA LA PLANTE 33.1. CAZUISTICĂ ȘI FACTORI DETERMINATORI Deși au fost observate de mult timp, tumorile plantelor au fost puțin studiate. Ele sunt provocate în diferite organe ale plantelor superioare, dar apar mai frecvent pe frunze, tulpini și rădăcini. Formațiunile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gazdă în imediata vecinătate a nucleului acesteia. Asemenea cancere de colet au fost întâlnite la numeroase plante dicotiledonate. Din asemenea teratoame pot fi generate plante întregi care diferențiază tulpini, frunze și rădăcini (fig. 33.3). 33.2. INTRODUCERE ÎN STUDIUL TUMORIGENEZEI VEGETALE INDUSĂ DE BACTERII DIN GENUL AGROBACTERIUM Speciile genului Agrobacterium reprezintă componente ubicvitare ale microbiotei edafice, cele mai multe dintre ele fiind forme saprofite și doar unele induc boli neoplazice. În categoria acestora din urmă sunt incluse Agrobacterium rhizogenes care produce boala
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]